Månads arkivering juli 2002

Den uppmärksammade 4S-studien publicerades 1994 och var ett starkt stöd för uppfattningen att sänkt kolesterolhalt i blodet avsevärt sänker risken för hjärtpatienter att dö i förtid. Studien behandlade terapi med simvastatin på 4 444 kvinnor och män med genomgången hjärtinfarkt eller med stabil angina pectoris. Deras totalkolesterolvärden var före studiens start 5,5?8,0 mmol/L. Försökspersonerna var i åldern 35?70 år och medianuppföljningstiden var 5,4 år.
En forskargrupp har fortsatt att analysera materialet och nu presenteras nya uppgifter som är i linje med de ursprungliga slutsatserna.
I den aktivt behandlade gruppen inträffade 75 fall av stroke och/eller TIA, transient ischemisk attack. I placebogruppen var antalet fall 102. Riskreduktionen var 28 procent (p=0,033).
I Kaplan-Meier-analysen skilde sig kurvorna mellan de aktivt behandlade och de som fick placebo efter 42 månaders behandling. Skillnaden mellan grupperna ökade sedan kraftigt fram till den maximala uppföljningstiden 72 månader.
Risken för uppkomst av ny, eller förvärrad, diagnos av intermittent claudiocatio (fönstertittarsjuka), blåsljud och angina pectoris minskade med simvastatin. Risken för claudicatio minskade med 38 procent.
När det gäller blåsljud sågs ingen signifikant effekt på femorala blåsljud (i lårbensartären). Däremot närmast halverades risken för blåsljud från karotis (halspulsådern).
Risken för ny eller förvärrad angina pectoris minskade med 26 procent. Kurvorna för placebo och aktivt behandlade började att skilja sig åt efter två år. 
American Journal of Cardiology 1998;81:333?5

En grupp av 5 085 män i åldern 45?69 ingick i en brittisk studie som syftade till att avgöra värdet av oralt intag av antikoagulantia (warfarin och lågdos acetylsalicylsyra, ASA) för att förhindra ischemisk hjärtsjukdom.
Männen delades in i fyra likstora grupper: en fick både warfarin (i medeltal 4,1 mg/dag) och ASA (75 mg/dag, slow release-form), en fick warfarin plus placebo för ASA, en tredje fick ASA och placebo för warfarin. Den fjärde gruppen fick enbart placebo.
Patienterna följdes i 6,8 år (medianvärde). Det primära undersökningsmålet var samtliga fall av ischemisk hjärtsjukdom, IHD, definierad som summan av död i kranskärlssjukdom samt icke-fatal och fatal hjärtinfarkt.
Bland alla dem som fick warfarin minskade det totala antalet IHD med 21 procent (p=0,02), i huvudsak beroende på att antalet fatala händelser minskade med 39 procent(p=0,003). Antalet fall av rupturerad aorta och spruckna aneurysm var 15 i warfaringrupperna jämfört med tre fall bland dem som inte fått warfarin. Den totala dödligheten minskade med 17 procent (p=0,04).
Den totala effekten av ASA var av samma storleksgrad, 20 procent färre fall av IHD (p=0,04). Men en stor skillnad var att ASA:s effekt i huvudsak sågs på icke-fatala händelser, en minskning med 32 procent (p=0,004).
Det visade sig att warfarin och ASA kompletterade varandra och förstärkte den skyddande effekten. I gruppen som fick kombinationsbehandling minskade totalantalet IHD med 34 procent (p=0,006).
Men kombinationsbehandlingen ökade samtidigt risken för blödande och fatal stroke. I denna grupp sågs 29 fall av stroke mot 26 i placebogruppen. Bland dem som enbart fick warfarin var antalet strokefall 22 och bland dem som enbart fick ASA 18. Antalet fatala stroke var tolv i kombinationsbehandlingsgruppen, fem i warfaringruppen, två i ASA-gruppen och ett i placebogruppen. nThe Lancet 1998;351:233?41

För några år sedan kunde Kjell Olmarker på avdelningen för ortopedi vid Göteborgs universitet visa att det finns något i kroppsegen diskvävnad som skadar nervrötter. I experimentella modeller har han mer eller mindre kunnat blockera de skadliga effekterna av diskvävnaden med steroider, anti-inflammatoriska preparat och immunosupressorer. Aktuella studier har visat att det krävs både diskvävnad och mekaniskt tryck på nervrot för att producera ischiassmärta.
? Min förhoppning är att man skall kunna angripa irritationsmomentet vid diskbråck och slå ut det tidigt farmakologiskt, säger Kjell Olmarker. Vi kommer snart att starta några kliniska pilotstudier i Japan med metylprednisolon.

Inte hela sanningen
Idag är kirurgiskt avlägsnande av diskbråcket en standardbehandling med relativt goda resultat. De flesta diskbråck går dock över av sig själva efter cirka tre månader. Tidigare trodde man att ischiassmärta berodde på det tryck som uppstod när diskvävnaden pressas ut och påverkar den närliggande nervroten.
Men det finns ett stort antal patienter där man har klassiska tecken på ischias med nervpåverkan utan att ha diskbråck. Det finns också många personer som går omkring med diskbråck utan att märka det. Att ischias endast skulle bero på tryck på nerver verkar därför inte vara hela sanningen. Under den senaste tioårsperioden har Kjell Olmarkers grupp systematiskt analyserat nervernas roll för uppkomst av symtom vid diskbråck och ischias. Först studerade de olika trycknivåers inverkan på nervrötter i speciellt utvecklade modeller på gris. Sedan började de fundera på om det finns något i diskvävnaden som utlöser irritationen. Hypotesen var att endast degenererad diskvävnad kunde vara irriterande. Men de fann att även frisk normal diskvävnad innehöll något som skadade nerverna så att de inte fortledde impulser som de skulle. Man kunde se att diskvävnaden gav mikroskopiska skador i nervrötter, både strukturellt och funktionellt. 1993 när studierna gjordes var detta en banbrytande upptäckt som gjorde att Kjell Olmarker belönades med priset Volvo Awards in Low Back Pain research, ?ryggforskningens Nobel-pris?.
Den fortsatta forskningen har helt inriktats på att försöka förstå via vilka mekanismer som diskvävnaden skadar nervvävnad och vilka substanser från diskvävnaden som är inblandade. Man har sett att lokal applicering av diskvävnad sätter igång en ökning av kärlpermeabiliteten inne i nervrotens kärl vilket leder till ett ödem. Detta leder troligen till en tryckökning som ger ett försämrat blodflöde i nervroten. Det är denna minskade transport av näringsämnen till nervvävnaden som i kombination med en anhopning av nedbrytningsprodukter orsakar nervskada.

Cytokin eller antigen orsaken
Kjell Olmarker är nu på god väg att ta reda på vilken eller vilka substanser i diskvävnaden som sätter igång dessa förlopp och han arbetar efter två teorier. Det ena är att det finns någon form av cytokin i diskcellerna som startar processen. Det andra är att det skulle vara en sorts antigen-reaktion som beror på att dessa celler från diskvävnaden inte känns igen av kroppen som egna. Det skulle leda till en autoimmun reaktion och sekundärt  skulle kriget mellan kroppens eget immunförsvar och dessa celler påverka nerverna.
? I experimentella modeller har vi mer eller mindre kunnat  blockera de skadliga effekterna av diskvävnaden med steroider, anti-inflammatoriska preparat och immunosupressorer, säger Kjell Olmarker. För att få effekt gäller det att sätta in en kraftig dos tidigt och de bästa effekterna har vi fått med metylprednisolon. När det gavs inom 24 timmar efter ett experimentellt diskbråck lagts på kunde vi blockera de skadliga effekterna helt. När det gavs efter 48 timmar blev effekten delvis blockerad.
  Man vet fortfarande inte om effekten beror på den antiinflammatoriska effekten av metylprednisolon eller någon annan effekt. Men studier av andra forskare har stött den inflammatoriska teorin.
  ? Av de läkemedel vi har prövat har även cyclosporin A visat effekt medan NSAID och lidokain har gett en mindre effekt, säger Kjell Olmarker.

Koppling till kliniska problem
? Dessa experimentella effekter kan förklara den ena delen av ischias, att man får funktionsstörningar i nerver och muskler, men det förklarar inte kopplingen till smärta, säger han. I ryggmärg och hjärna finns också mekanismer som kan förstärka smärtupplevelserna och på så sätt orsaka en kronisk smärt-situation. Det gör att det är viktigt att behandla så fort som möjligt.
Det är av naturliga skäl svårt att använda djurmodeller för att mäta smärta. Men man kan exempelvis titta på djurens beteende, man kan mäta förekomst av smärttransmittorer i nervfibrer och man kan studera impulstrafiken i nerverna. Kjell Olmarker har för att studera sambandet till smärta använt en råttmodell där man har framkallat experimentella diskbråck. Han fann att råttan inte verkar få ont om man enbart utsätter nerven för diskvävnad och inte heller om man enbart utsätter nerven för tryck. Men om man trycker till en nerv som också är utsatt för diskvävnad så verkar råttan få ont.
? Det tyder på att man borde kunna behandla diskbråck på två olika sätt, säger Kjell Olmarker. Man kan dels göra som idag att man tar bort diskbråcket och eftersom det inte är något som klämmer blir man bättre även om nerven fortfarande är öm. Det verkar som om ämnet från disken fortsätter att utsöndras under cirka en månad efter operation. Den andra möjligheten är att blockera irritationen och bry sig mindre om den mekaniska delen.
´

Kliniska försök
En av svårigheterna är att behandlingen måste sättas in snabbt efter de första symtomen för att få effekt. I djurstudier sätts behandlingen in redan inom några timmar eller dagar efter ett experimentellt diskbråck lagts på. Men ortopederna ser i allmänhet inte patienten förrän efter tre månader och då är det troligen för sent.
Kjell Olmarker kommer snart att starta några pilotstudier i Japan där man har en annan tradition när det gäller ryggsmärtor. Där går man direkt till det stora universitetssjukhuset när man får ont i ryggen och läkaren ser patienten redan dag ett eller två efter de första tecknen på ischias. Den behandling han kommer att pröva är att redan första dagen ge patienten en stor dos metylprednisolon intravenöst.
? Det är min förhoppning att man i framtiden i många fall undviker att operera diskbråck, säger han. Om vi får en bra farmakologisk metod måste vi informera allmänheten om att man skall gå till doktorn så fort man får tecken på ischias. Eventuellt kan man ha läkemedlet hemma för att kunna ta det direkt när man får ont, på samma sätt som man idag har krupp-läkemedel hemma i beredskap.
Kjell Olmarker och medarbetare bedriver nu ett intensivt samarbete med ett flertal olika institutioner inom fakulteten samt med utländska institutioner i Norge, Finland, USA och Japan.  

Det traditionella vaccinet är ett injektionsläkemedel som ger immunitet mot en specifik infektionssjukdom, men den bilden kommer inom kort att ändras ganska drastiskt. Det förutspår Jan Holmgren, professor i medicinsk mikrobiologi vid Göteborgs universitet. Redan nu finns t ex oralt vaccin mot kolera, för övrigt framtaget av Jan Holmgren och hans forskargrupp i Göteborg tillsammans med SBL Vaccin. Men det är bara toppen på isberget av de nyheter som kommer inom vaccinområdet.
? Precis som 80-talet betecknas som molekylärbiologins genombrottsdecenium finns det goda förutsättningar för att 90-talet kommer att bli ihågkommet som vaccinernas årtionde, säger han.

Nya vaccin ger nytt hopp
Vaccin är ett mycket effektivt sätt att förebygga sjukdom, speciellt som de ofta är ganska billiga att framställa och endast behöver administreras vid ett eller ett fåtal gånger. Det gör vacciner särskilt lämpade för U-världen och det är också till behandling av sjukdom i U-länderna som de mest omedelbara förhoppningarna står idag. WHO, där Jan Holmgren också är aktiv, forskar för att få fram vacciner mot luftvägsinfektioner, diarré, malaria, tuberkulos, tyfoid feber och hiv. Och de nya forskningsresultat som man fått fram på senare tid har avsevärt ökat förhoppningarna om framgång inom dessa områden.
Den omedelbara målsättningen med WHO:s vaccinationsprogram är dock att ? precis som med smittkoppor ? lyckas utrota sjukdomar som polio och mässling.
? En andra målsättning för WHO som ligger mer på forsknings- och utvecklingssidan är att år 2005 kunna kontrollera tarminfektionerna och luftvägsinfektionerna som idag svarar för den helt dominerande delen av barnadödligheten i världen, säger Jan Holmgren.

Vaccin utanför infektionsområdet
En mycket spännande utvecklingslinje när det gäller nya vacciner är vacciner utanför infektionsområdet. De tre intressantaste terapiområdena där utveckling av vacciner är i full gång är, enligt Jan Holmgren cancer, allergi och autoimmuna sjukdomar. En stor skillnad på dessa nya vacciner och de traditionella, förutom att de är utanför infektionsområdet, är att de inte används i förebyggande syfte utan som terapeutiska vacciner. Det innebär att man ger vaccinerna enbart till de drabbade och inte till individer i riskzonen som man gör med traditionella vaccin.
Men, åtminstone när det gäller cancer, är det inte säkert att dessa nya vacciner riktigt är utanför infektionsområdet i alla fall, framhåller Jan Holmgren.
? Det har visat sig att en mycket stor andel av cancer är kopplad till ? och i vissa fall kanske direkt orsakad av ? infektioner, säger han. Vissa typer av papillomvirus är kopplade till livmodercancer, Helicobacter pylori har visat sig vara den största orsaken till ventrikelcancer och hepatit B och C spelar en stor roll i utvecklandet av levercancer. WHO har räknat fram att var sjunde, var åttonde cancer kan hänföras till en infektion som, i princip, är vaccinerbar.

Ny teknik hjälper spruträdda
Nya beredningsformer och tekniker för att administrera vacciner är också på gång, enligt Jan Holmgren. Ett av de intressantaste forskningsområdena är en slags multiinjektioner som med säkerhet kommer att glädja alla spruträdda, men också öka följsamheten och effekten av vaccineringsprogrammen. Genom att kapsla in vaccinet i mikrokapslar tillverkade av samma typ av polymermaterial som finns i biodegraderbara kirurgiska suturer kan man få vaccininjektioner som löser ut en bestämd tid efter injektionen. Och genom att använda polymerer av lite olika sammansättning skulle man i samma injektion kunna ha en mikrokapsel som löser ut efter en vecka, en som löser ut efter två månader och ytterligare en som löser ut först efter ett år.
? Man skulle alltså i princip kunna förpacka stelkrampsvaccinationens tre doser i en och samma injektion och få primärimmunisering, boosting och återboosting i samma skott, säger Jan Holmgren. Detta är en teknik som nu går in i klinisk prövning på människa.

Naket DNA ny vaccinprincip
I arbetet med att utveckla genterapi i USA för fem år sedan upptäckte man mer eller mindre av misstag att kroppen skapade antikroppar mot naket DNA som injicerats. Denna upptäckt har sedan resulterat i en intressant ny princip för vaccinering som går ut på att man injicerar genen som kodar för det antigen som man är intresserad av, t ex hepatitantigen.
? Immunsvaret är av frapperande styrka och frekvens och man har lyckats visa effekt på ett antal arter försöksdjur såsom kycklingar, möss men även i större djur som apor får man en effektiv bildning av både antikroppar och cellulär immunitet, säger Jan Holmgren.
Arbetet med vaccinering med naket DNA är ännu så länge på forskningsstadiet och har på många områden långt kvar innan det når kliniken, men när det gäller vaccinering mot influensa och hiv, de områden som har kommit längst, pågår redan kliniska försök på människa.

Orala vaccin stor potential
Människans yttre slemhinnor har en total yta motsvarande en normal tennisbana, d v s en väsentligt mycket större yta än den enda kvadratmeter som kroppens andra utsida ? den s k hudkostymen ? upptar. Det är därför kanske inte så förvånande att cirka 80 procent av människans immunförsvar sitter i slemhinnorna i tarmen, luftvägarna och genitalia. Det slemhinnebaserade immunförsvaret är oåtkomligt för injicerade vaccin eftersom dessa aldrig når fram till slemhinnorna. Detta faktum gjorde att Jan Holmgren och hans forskargrupp började titta på möjligheterna att framställa ett oralt vaccin som skulle stimulera immunsystemet i tarmen. Resultatet av deras forskning och SBL Vaccins utvecklingsarbete lanserades för några år sedan som Dukoral ? det orala koleravaccinet.
Kanske var det en lycklig slump som gjorde att de började med ett koleravaccin eftersom det nu efteråt visat sig vara av stor vikt att konjugera andra antigen med just en del av koleravaccinet (kolera-B subenheten) för att få en bra effekt. Utvecklingen av nya orala vacciner är i full gång och Jan Holmgren kan berätta om lovande försök med ett vaccin mot karies som de håller på att utveckla där man har konjugerat ett streptokockantigen med kolerasubenheten.

Verksamt vid autoimmunitet
En intressant tanke har länge varit att kunna göra en omvänd vaccinering vid autoimmuna sjukdomar, allergier och kroniska infektioner, d v s att stänga av den skadliga immunreaktionen. Tyvärr har dock de flesta försök att göra detta misslyckats. Man har visserligen åstadkommit ganska hyfsade resultat preventivt, men för de redan insjuknade har resultaten varit mycket dåliga. Och eftersom man inte kan vaccinera hela världens befolkning mot exempelvis allergi så är det de som redan drabbats av sjukdomen som måste kunna behandlas för att man ska kunna anse det vara ett lyckat resultat.
? Det blev därför en hel del uppståndelse när vi, för tre år sedan, kunde visa att konjugering av antigen till kolera-B subenheten både kan stimulera till slemhinneimmunitet och till fenomenet oral tolerans mot systemiska inflammatoriska infektioner, säger Jan Holmgren. Vi kunde visa att konjugerade antigen är mycket effektiva i försöksdjur. Till och med enstaka doser av konjugat har visat sig vara effektiva inte bara i att förebygga utan också att reversera inflammationsreaktionen hos redan sensibiliserade individer.
På detta vis har Jan Holmgren och hans grupp, i djurförsök, lyckats visa god effekt på sjukdomar som multipel skleros, autoimmun diabetes och reumatoid artrit. Det är dock ännu för tidigt att ta ut några segrar, menar Jan Holmgren, eftersom tekniken ännu inte prövats på människa, men om det fungerar kan det resultera i nya vacciner inom en någorlunda överskådlig framtid.
? Förhoppningsvis kan vi ta detta i klinisk prövning om cirka två år, säger han.

Ett kännetecken för de närmaste åren är att det kommer att presenteras många studier av nya läkemedel mot stroke. Däremot är det inte troligt att något enskilt läkemedel kommer att revolutionera vården av strokepatienterna.
? Det handlar om stegvisa förbättringar inom de olika faserna av strokebehandlingen. Vi behöver en lång rad olika angreppssätt för att totalt förbättra prognosen för patienterna, säger Nils-Gunnar Wahlgren, docent och överläkare vid Neurologiska kliniken, Karolinska sjukhuset. Han är där funktionsansvarig för behandling av akut stroke.
Precis som vad gäller vid akut hjärtinfarkt är tidsfaktorn oerhört betydelsefull för utgången av en stroke, ett slaganfall. Ju tidigare behandlingen påbörjas ju bättre prognos för patienten. Ju snabbare terapi sätts in desto mer av hjärnvävnaden kan räddas.

Trombolys löser proppen
Den första aktiva åtgärden när väl diagnosen ischemisk stroke är ställd ? och blödning är utesluten ? är trombolys. Patienten behandlas med t-PA, en numera gentekniskt framställd substans (vävnadsplasminogenaktivator), som effektivt löser upp proppar i hjärnans kärl. Men denna behandling förutsätter att patienten snabbt kommer till sjukhus.
t-PA tillverkas av Boehringer Ingelheim och marknadsförs som Actilyse. Produkten är godkänd i Sverige på indikationerna akut hjärtinfarkt och massiv lungemboli. I USA är medlet även godkänt vid behandling av stroke inom tre timmar. I Europa är ansökan inlämnad enligt den centrala godkännandeproceduren med Tyskland som rapportörsland.
I september i år ska resultatet från en stor studie, ECASS-2, publiceras. Studien, som avslutades i januari, omfattar 600 patienter och omfattar behandling som sätts igång upp till sex timmar efter attacken.
? Resultaten härifrån kan väntas ha stor betydelse för hur användbart t-PA är vid akut stroke, säger Nils-Gunnar Wahlgren.
En avigsida med behandlingen är risken för blödningar. Det innebär att man först måste fastslå att symtomen verkligen beror på en blodpropp i hjärnan och inte en blödning. Det görs idag framför allt med en datortomografisk undersökning. Cirka 15 procent av stroke-fallen  orsakas av blödning och i dessa fall kan inte t-PA användas.

Förbättrar livskvaliteten
Beräkningar gjorda i Sverige pekar på att trombolys kan bli aktuell i 5 000 ? 10 000 av de drygt 30 000 årliga svenska fallen av stroke. Ett vanligt mått på effekten av behandlingen är hur stor andel av patienterna som efter tre månader är mer eller mindre opåverkade av slaganfallet. I en
t-PA-studie var  knappt 30 procent av patienterna i kontrollgruppen opåverkade efter tre månader. Med t-PA ökade andelen till drygt 40 procent, en absolut ökning på cirka 12 procentenheter ? och en 30-procentig relativ ökning.
? Det motsvarar att 500?1000 fler patienter i Sverige skulle klara sig själva utan hjälp efter tre månader. Behovet av aktiv rehabilitering minskar med 30 procent, säger Nils-Gunnar Wahlgren.
Tidig trombolys innebär alltså att riskkurvan förskjuts i positiv riktning ? det vill säga för dem som överlever. Hittills har man inte säkert kunnat visa att t-PA sänker mortaliteten vid stroke. Men de som överlever akutskedet får en avsevärt bättre prognos.
Detta har, utöver den medicinska vinsten, en stor ekonomisk betydelse. Stroke är förknippad med stora kostnader, framför allt för rehabilitering. Kan detta behov minskas vinner samhället mångfalt tillbaka kostnaden för trombolys. En dos t-PA kostar cirka 7 000 kronor.

Sen trombolys kan skada
Men trombolys är bara tillämpbar för en minoritet av alla strokepatienter. Ju längre tid som gått sedan anfallet började ju större är blödningsrisken. Det innebär att t-PA som är ett bra läkemedel de första timmarna efter händelsen är direkt kontraindicerat senare, när en hjärninfarkt börjat uppstå.
? Vi vet inte exakt var den gränsen går. I USA är t-PA godkänt för användning upp till tre timmar efter det att attacken inleddes, säger Nils-Gunnar Wahlgren.
En tidigare studie av 600 patienter, ECASS-1, visade ingen signifikant positiv effekt av t-PA. En bidragande orsak till det var att även patienter med begynnande hjärninfarktutveckling inkluderades. Bristande kunskaper i diagnostik bidrog till att många patienter rekryterades felaktigt.
Om man i efterhand tog bort ett drygt 100-tal patienter med för omfattande infarktförändringar visade analysen en signifikant positiv effekt av t-PA.
Inför starten av ECASS-2 fick alla röntgendiagnostiker som deltog i studien genomgå specialutbildning. En särskild bok, liksom CD-ROM och annan information, togs fram ? allt för att säkerställa att ?rätt? slags patienter enrollerades i den nya studien.
Inom den närmaste tiden kommer det inte att finnas något trombolytiskt alternativ till t-PA. Tidigare har det knutits förhoppningar till streptokinas, men dessa har grusats.
? Det finns tre studier som avbröts i förtid på grund av att streptokinas ledde till ökad mortalitet. Blödningsrisken medför troligen att streptokinas inte etableras som strokeläkemedel, säger Nils-Gunnar Wahlgren.

Den skadande kaskaden
Trombolysen i akutskedet syftar till att lösa upp proppar som hindrar blodflödet. Den fortsatta behandlingen syftar till att begränsa skadorna på hjärnvävnaden så långt som möjligt och att motverka ny proppbildning eller nya blödningar.
En ischemisk stroke är startpunkt för flera biokemiska processer som leder mot hjärninfarkt. Denna ischemiska kaskad startar redan inom några timmar efter det att ischemin uppstått.
Det minskade blodflödet efter en propp leder till att syrgastillförseln till cellerna minskar, vilket medför utömning av energidepåerna i cellerna. Nervcellen, neuronet, förmår då inte att upprätthålla skillnaden i elektrisk spänning över cellmembranet, vilket leder till att cellen depolariseras. Neuronen frisätter signalsubstansen glutamat när de depolariseras.
Glutamat påverkar ett antal olika receptorer, bland annat den så kallade NMDA-receptorn (N-metyl-D-aspartat). Denna receptor tillåter kalciumjoner att passera cellmembranen in i nervcellen. Spänningsberoende kalciumkanaler aktiveras också som en följd av depolariseringen och bidrar till en kraftig ökning av cellernas halt av kalciumjoner. Dessa har en central roll för den accelererande process som skadar och så småningom dödar cellen.
En annan konsekvens av ischemin är att förekomsten av fria syreradikaler ökar, vilket också skadar och kan döda nervcellerna.

Bromsar kaskadens utbredning
? Flera substanser som på olika sätt syftar till att bromsa eller stoppa dessa skadliga processer är under utveckling och klinisk prövning. De kallas med ett gemensamt namn neuroprotektiva läkemedel, säger Nils-Gunnar Wahlgren.
Så pågår till exempel en fas III-prövning av lubeluzol, en bensotiazol som tagits fram av Janssen. Den provas i intervallet upp till åtta timmar efter det att stroke-attacken debuterade.
En tidigare studie  har visat neurologisk och funktionell förbättring hos den grupp patienter som fick lubeluzol, medan en annan var negativ.
I den positiva studien  hade 25,4 procent i placebogruppen avlidit efter 12 veckor, jämfört med 20,9 procent i den aktivt behandlade. Denna skillnad var dock inte statistiskt signifikant.
Livskvaliteten förbättrades i den behandlade gruppen. Efter 12 veckor karakteriserades 46,8 procent av de behandlade patienterna som återställda eller något handikappade. I placebogruppen var andelen endast 40,1 procent.
Lubeluzols verkningsmekanism kan ha att göra med att substansen hämmar kväveoxid, som förvärrar nedbrytningen av nervcellerna vid syrebrist.

Motverkar depolarisationen

Klometiazol är en substans som tagits fram av Astra och som också befinner sig i fas III-stadiet. Kring sekelskiftet kan läkemedlet bli tillgängligt under produktnamnet Zendra.
Substansen, som motverkar depolariseringen av nervcellerna, provades på 1 360 patienter i den placebokontrollerade dubbelblinda CLASS-studien. Patienter som inkluderades kom i behandling för sin stroke inom tolv timmar.
Resultaten av studien var både uppmuntrande och nedslående. För patientgruppen var effekten liten, men inte statistiskt säkerställd. Däremot fann man en kraftig effekt hos de 40 procent  (545 patienter) som hade stora hjärninfarkter, så kallade TACS (total anterior circulation syndrome). Efter tre månader hade avsevärt fler aktivt behandlade återhämtat sig.
? I den aktivt behandlade hade 41 procent återhämtat sig jämfört med 30 procent i placebogruppen. I relativa tal gav klometiazol en 37-procentig förbättring, säger Nils-Gunnar Wahlgren, som var internationell koordinator för studien.
Betydelsen av fyndet kan inte ännu fullt avgöras, eftersom det gjordes i en subgruppsanalys. Fyndet följs nu upp i en ny studie där 1 200 patienter med omfattande hjärninfarkter kommer att ingå. Medlets säkerhet vid blödningar, och i kombination med t-PA kommer också att studeras.
Flera olika företag utvecklar substanser som motverkar den skadliga effekten av ökad glutamatfrisättning. Cerestat är ett exempel som har prövats i fas III på patienter upp till sex timmar efter strokens debut, men studien är nu vilande.
AR-R 15896 AR är en NMDA-receptorantagonist som testas av Astra i fas II-försök. Denna provas för infusioner som kan pågå i tre dygn.

Bekämpar radikaler
Fria syreradikaler bildas i större omfattning i vävnad där syretillförseln bromsas. Normalt finns så kallade scavengers som katalyserar radikalerna till harmlöst vatten. Men när nybildningen av radikaler blir för stor hinner de inte med.
NXY-059 är beteckningen på en så kallad nitron som utvecklas av Astra. Den ska spåra upp fria syreradikaler och oskadliggöra dem. Substansen provas för närvarande i fas I-studier.
Citikolin är ett oralt läkemedel som redan används i ett trettiotal länder och som ska kunna ges upp till 24 timmar efter inledningen av en stroke. I en japansk studie där 267 ischemiska patienter ingick halverades mortaliteten inom ett år bland dem som fick aktiv behandling.
Substansen tros verka genom några olika mekanismer. Dels återställer den balansen av fria fettsyror vilket begränsar omfattningen på hjärninfarkten. Dessutom gynnas cytidin och kolin, som båda är nödvändiga för uppbygget av nervcellernas membraner. Citikolin stimulerar också syntesen av acetylkolin, en signalsubstans som hör samman med hjärnans kognitiva funktion.

Återinlärningen kan hämmas
Det finns faktiskt också en negativ sida av de neuroprotektiva läkemedel som provas. Hjärnan har en stor förmåga att återhämta sig efter en begränsad hjärninfarkt. Funktioner som fanns i områden som slogs ut vid infarkten kan övertas av andra. Exempelvis amfetamin kan vara gynnsamt i återinlärningen.
En patient som får partiella förlamningar eller bortfall av talet kan ofta rehabiliteras avsevärt. Det är det yttre tecknet av hjärnans reparerande funktioner.
Men vissa neuroprotektiva substanser som bromsar eller stoppar den biokemiska kaskaden efter en stroke tycks även stoppa återinlärningen.
En avgörande faktor hur väl återinlärningen lyckas är graden av aktiv rehabilitering och hur stimulerande patientens omgivning är.
? Det verkar så att trivseln egentligen är viktigare för återinlärningen än den specifika muskelträningen. Bland annat ser man goda effekter av de särskilda strokeenheter som byggts upp runt om i landet. Man talar faktiskt om effekten av en så kallad ?berikande omgivning?, säger Nils-Gunnar Wahlgren. 

Patienter med stroke eller transitorisk ischemisk attack, TIA löper en kraftigt ökad risk att insjukna i en ny hjärn- eller hjärtinfarkt. De kardiovaskulära riskfaktorerna är ännu inte utvärderade på samma sätt som riskfaktorer vid hjärtinfarkt och angina pectoris  Forskningen på sekundärprevention av stroke ligger cirka tio år efter motsvarande forskning kring hjärtsjukdomar.
? Detta är en paradox om man ser det ur folkhälsoperspektiv, säger docent Folke Lindgärde vid Universitetssjukhuset MAS i Göteborg. Stroke är samhällets ekonomiskt dyraste sjukdom och många kan räddas med sekundärpreventiv behandling.
Cerebrovaskulär sjukdom är i regel uttryck för en generell hjärtkärlsjukdom och riskbeömningen görs därför enligt samma riktlinjer som för hjärtkärlsjukdom. Med antikoagulantia, karotiskirurgi och acetylsalicylsyra kan man rädda 1 300 personer från nya kärlkatastrofer inom en tvåårsperiod, vilket innebär en kraftig vinst för samhället. Sekundärprofylaxen utformas individuellt baserat på faktorer som ålder, blodtryck, lipidnivåer och homocysteinvärden.

Världens vanligaste läkemedel
Nästan alla patienter som haft en stroke eller TIA skrivs idag ut med acetylsalicylsyra och cirka 20?30 procent av patienterna som insjuknar i stroke står redan på behandling med ASA.
ASA är ett av världens vanligaste läkemedel och har i genomförda studier medfört en riskreduktion för att insjukna med nya vaskulära symtom med cirka 25 procent, lika för män och kvinnor. ASA har visat sig vara effektivt både vid låga och höga doser och för långtidsbehandling rekommenderas ASA i dosen 75 mg/dag.
Samtidigt är det dokumenterat att ASA inte ger effekt hos ett stort antal patienter. En studie har visat att cirka 30?35 procent inte svarar på behandlingen genom att normalisera den ökade trombocytaggregationen. Patienterna följdes under två år och bland de som hade svarat på ASA-behandlingen var det 4 procent som fick hjärtinfarkt eller stroke. I den grupp som inte svarade på behandlingen var det däremot 40 procent som fick en ny stroke eller hjärtinfarkt.
? Det är dramatiska skillnader, säger Folke Lindgärde. Jag har alltid förundrats över att man inte kontrollerar behandlingseffekten av ASA på samma sätt som när man ger patienten antikoagulantia.
Han menar att vi måste skaffa testmetoder som kan användas för att se hur trombocyterna agerar och där finns det redan ett antal metoder som nu bör utvärderas.
? ASA är grundbehandlingen för sekundärprevention av stroke och kan användas på 60 procent av patienterna med ett gott resultat och där finns ingen möjlighet att konkurrera, säger Folke Lindgärde.

Alternativ till ASA
Vad finns det då för alternativ till ASA? Förra året kom två stora studier ESPS-2 och CAPRIE som visar att det finns säkra och effektiva alternativ i form av dipyridamol och klopidogrel till patienter som inte tål ASA som profylax. Även tiklopidin har visat effekter som kan jämföras med ASA, men användningen begränsas av dess biverkningsprofil med risk för allvarlig benmärgspåverkan hos cirka en procent av patienterna.
I ESPS-2 ingick 6 602 patienter som haft stroke eller TIA. Det riskmått man använde var stroke eller dödsfall under uppföljningsperioden i två år. Studien visade att ASA enbart reducerar risken för slaganfall med 13 procent och dipyridamol reducerar risken med 15 procent. En kombinerad behandling med ASA och dipyridamol gav en riskminskning med 24 procent. Men man måste sätta ett frågetecken för resultatet eftersom det vid en revision visade sig att ett stort antal personer vid ett av de centra som ingick i studien var påhittade.
I CAPRIE jämfördes klopidogrel, som ännu inte godkänts i Sverige, och ASA. Närmare 20 000 patienter följdes under två år och förekomst av hjärtinfarkt samt ischemisk stroke eller vaskulär död registrerades. Klopidogrel gav en liten men signifikant säkerställd bättre effekt än ASA. Resultaten innebär i absoluta tal att man måste behandla 200 med klopidogrel i stället för ASA för att rädda en. Men det är fler i ASA-gruppen som slutar på grund av gastrointestinala biverkningar. Om det är mer effektivt i ett oselekterat patientmaterial är dock osäkert.

Metaanalyser ger svar
Alla sekundärprofylaktiska studier med trombocytaktiva medel analyseras nu i Antiplatelet Trialists Cooperation, APCT där man har samlat resultaten från 18 studier. 15 av dessa studier, baserat på 11 000 individer, gäller slaganfall. De visar en genomsnittlig riskreduktionen på 0,1 procent eller att man måste behandla 100 individer med trombocytaktiva medel för att rädda en från att få slaganfall.
? Studierna visar är att många skulle klara sig lika bra utan behandling och att signifikant fler i de flesta studier har nytta av behandling, men en del skadas också, säger Lars Jansson, Malmö Universitetssjukhus MAS. Det måste vara vår ambition att försöka förbättra precisionen i skattningen av resultat, att inte bara få fram verksam behandling utan också att styra den till rätt patienter.
Man bör ta reda på vem som har nytta av behandlingen och vem som löper störst risk att drabbas av biverkningar. En aspekt som man bör ta hänsyn till är om behandlingen påverkar mortaliteten, menar Lars Jansson.
? Om man bara påverkar förekomsten av vaskulära insjuknanden, men inte förlänger livet, har man då gjort något gott för patienterna? Den stora nyheten med statinerna är just detta att man har påverkat dödligheten, säger han.
Den fråga som kommer att bli aktuell när klopidogrel är registrerat är om man skall välja det före kombinationen av dipyridamol och ASA. Lars Jansson menar att det inte går att jämföra med existerande studier, det krävs en ny klinisk studie.

Blodtrycksbehandling
Det finns mycket att vinna genom att minska blodtrycket, både vid primär- och sekundärprofylax av stroke. Det visar en stor metaanalys av 17 randomiserade studier med 50 000 individer i en ålder upp till 84 år. Den genomsnittliga blodtrycksnedgången var 12 mm Hg cystoliskt och
6 mm Hg diastoliskt blodtryck. I studien får man en riskreduktion med 35-40 procent vare sig man har högt eller lågt blodtryck när studien startade. Resultaten är också desamma vare sig man är ung eller gammal eller om det är primär eller sekundärprevention. Men den absoluta effekten är naturligtvis störst vid sekundärprevention.
Majoriteten av de som drabbas av ischemiskt stroke har emellertid ett blodtryck som ligger inom det område som definieras som normalt. Det finns några sekundärpreventiva studier som inkluderar strokepatienter med normalt blodtryck. En metaanalys av dessa studier visade att blodtrycket reducerades med i genomsnitt 7 mm Hg cystoliskt och 4 mm Hg diastoliskt under tre år vilket resulterade i en riskreduktion på 19 procent.
En stor europeisk studie med 6 000 patienter har startats för att undersöka om man får samma kliniska effekt på insjuknandet i stroke om man sänker blodtrycket inom normalområdet.
Det generella behandlingsmålet i Sverige är att blodtrycket skall ligga under 160/90 hos de som är 70 år eller äldre. WHO har gått ännu längre och rekommenderar att det skall ligga under 140/90. 
Diuretika och betablockerare har väldokumenterade effekter. Inom en snar framtid kommer resultaten från studier med kalciumantagonister och ACE-hämmare.
? Där är framför allt ACE-hämmare intressanta om man tar hänsyn till vad som händer med det cerebrala blodflödet, säger Folke Lindgärde.

Lipidbehandling även vid stroke
För de flesta framstår det inte som naturligt att behandla strokepatienter med lipidbehandling. De epidemiologiska data som visar att kolesterolkoncentrationen har betydelse för uppkomst av mindre ischemiskt slaganfall och TIA är mycket svagare än för hjärtinfarkt och angina pektoris. En studie i Köpenhamn med 20 000 individer visade att de som hade kolesterolnivåer över 9 mmol/liter har en ökad risk att insjukna i stroke efter några år. Det visades också i en metaanalys, där kom man fram till att nivåer över 5,7 mmol/liter utgör en risk.
Studierna visade att även andra lipider, framför allt triglycerider, har en effekt som är ännu tydligare än för totalkolesterol och att den är direkt kopplad till dosen.
De två sekundärpreventiva kardiologiska studierna 4S och CARE visar en 30 procentig reduktion av stroke vid statinbehandling. Slaganfall var en av många bidiagnoser som analyserades i studierna och man får ta resultaten med en nypa salt. Men resultaten i båda studierna är enhetliga och desamma vare sig man väljer simvastatin eller pravastatin.
? Arterosklerossjukdomen är en generell sjukdom, vilket visades tydligt i 4S studien, säger Anders Olsson vid Universitetssjukhuset i Linköping. Lipidbehandlingen riktar sig mot alla artärbäddar och man fick samma reduktion av perifer artärsjukdom som för stroke.
Nyligen kom den första metaanalysen på statinbehandling. Den visade en minskning av strokerisken vid primärpreventiva studier med 15 procent och vid sekundärprevention med 31 procent.
Statinbehandling kan bli en värdefull preventiv åtgärd mot slaganfall, menar Anders Olsson. Det är idag väl dokumenterat att statin kan förebygga ischemisk hjärtsjukdom och nu behöver det studeras ytterligare på patienter med cerebrovaskulär sjukdom som primärdiagnos.
? Om man ser det ur patientens perspektiv så är ASA en relativ lätt behandling att genomföra och den är billig. När det gäller antikoagulantia är det helt andra överväganden man måste göra genom att patienterna måste kontrolleras, säger han.
Det spelar också stor roll om det är en  hjärninfarkt eller hjärnblödning. Det har visats i flera studier att det är farligt att sänka lipidhalten vid hjärnblödningar.

Homocystein
På senare år har homocystein seglat upp som en riskfaktor för hjärtinfarkt och stroke. De studier som är gjorda har visat varierande resultat när det gäller sambandet med stroke och kopplingen är hittills mer övertygande när det gäller hjärtsjukdom.
Det finns många studier som visar att det är vanligt med förhöjda homocysteinvärden hos patienter som drabbats av slaganfall, omkring 20?40 procent har förhöjda värden. Orsaken till förhöjda homocysteinvärden kan vara B12-brist, folatbrist, njursjukdom, manligt kön, hög ålder eller genetiska orsaker.
Det har också visats att homocystein inte skall mätas i akutskedet då det kan ge falskt sänkta värden. När skall man då behandla ett förhöjt homocysteinvärde? Först skall grundorsaken behandlas om det är möjligt, menar Arne Lindgren, Universitetssjukhuset i Lund. Ännu finns det inte några säkra bevis på att behandling har effekt och man kan spekulera i om det verkligen är homocystein som är en riskfaktor eller om det markerar för något annat.
? Men när vi har möjlighet att behandla detta på ett så enkelt sätt som med låga folatdoser så tycker jag att det är något man bör överväga, säger han. Om man har ett lätt förhöjt homocysteinvärde kan man börja med en låg dos folsyra och gå upp i dos om det inte ger effekt.

Mest nytta?
Den förebyggande behandling av patienter som genomgått stroke eller TIA bör påbörjas på sjukhuset i samband med den akuta behandlingen. Den skall både omfatta åtgärder mot riskfaktorer som speciella behandlingsmetoder. Generellt är det högriskindivider som lämpar sig bäst för sekundärprevention av stroke.
? Idag finns det verksam blodtrycksbehandling, det finns verksam lipidbehandling, det finns verksam trombocytaktiv behandling, men frågan är om vi utnyttjar det på ett sätt så att den blir effektiv, säger Folke Lindgärde. Hur många individer med hypertoni är adekvat trycksänkta? Hur många svarar inte på ASA-behandling? Hur många är det som inte tar sina läkemedel? Det handlar om att göra behandlingen mer effektiv och där vet vi inte vad de läkemedel vi har idag kan ge om de utnyttjas rätt.

Att hitta akutbehandling för stroke som fungerar har visat sig vara en av medicinens stora utmaningar. En efter en har tidigare använda substanser och nya idéer visat sig vara, i bästa fall, verkningslösa, i vissa fall direkt skadliga.
? Akut slaganfall är ett mycket svårt område, säger Kjell Asplund, professor och överläkare i medicin vid Norrlands Universitetssjukhus. Mängder av substanser har fungerat utmärkt på försöksdjur, men ingenting har fungerat tillfredsställande när man sedan har överfört det på människa.

Många bakslag
Det man vill åstadkomma med behandlingen av den akuta hjärninfarkten är primärt att lösa upp blodproppen. Heparin är ett blodförtunnande läkemedel som tidigare har använts mycket i behandlingen av den akuta fasen av hjärninfarkt. Men den stora randomiserade IST-studien (?International Stroke Trial?) kunde sommaren 1997 visa att behandling med heparin inte gav några positiva resultat alls. Visserligen kunde man visa en icke-signifikant minskning av dödsfallen och en signifikant minskning av återkommande infarkter, men det uppvägdes helt av en motsvarande ökning av antalet hjärnblödningar efter behandlingen.
Streptokinas, som använts mycket framgångsrikt vid behandling av akuta hjärtinfarkter, har också provats för att behandla akut hjärninfarkt, men har fått strykas från listan på potentiella stroke-behandlingar av samma skäl.
Ett ljus tändes i mörkret när en amerikansk studie 1995 visade att intravenöst givet rekombinant vävnadsplasminogen-aktivator, t-PA, gav ett positivt resultat under förutsättning att det gavs inom tre timmar efter infarkten och att patienterna datortomograferats för att utesluta blödning eller en utbredd infarkt. FDA godkände terapin i USA, men en liknande studie utförd i Europa, där man gav t-PA inom sex timmar efter infarkten, visade istället på allvarliga biverkningar. Tre gånger så många patienter drabbades av hjärnblödning i behandlingsgruppen som i placebogruppen (var femte patient fick blödningar!). Akutbehandling med t-PA har därför ännu inte godkänts i något europeiskt land.

Välja bort riskgrupper
Man såg visserligen en ökad dödlighet i behandlingsgruppen med t-PA i den europeiska studien, men de som överlevde behandlingen klarade sig bättre sedan. Det verkar alltså vara en fråga om att välja ut rätt patienter. Något som definitivt inte är lätt, enligt Kjell Asplund.
? Det är en enorm svårighet att avgöra vilka som kan ha nytta av trombolysbehandling med t-PA, säger han.
Nyligen avslutades datainsamlingen i en andra europeisk studie på akutbehandling med t-PA. Resultaten ska sammanställas och kommer att redovisas under hösten 1998. Den nya strategin är att ta bort alla som riskerar att drabbas av blödningar för att erhålla enbart de positiva effekterna av t-PA-behandlingen.
Kjell Asplund sitter med i säkerhetskommittén som utvärderar studien och han är försiktigt optimistisk kring resultatet. Åtminstone vad det gäller säkerheten.
? Än så länge har vi inte sett några resultat som tvingat oss att avbryta studien, säger han.

ASA enda bevisade medlet
Den enda läkemedelsbehandling vid akut stroke som kan sägas vila på vetenskaplig grund är egentligen acetylsalicylsyra. Effekten är dock liten ? det har visats att acetylsalicylsyra minskar risken att avlida med tio procent. Och acetylsalicylsyra ska bara användas på patienter som drabbats av hjärninfarkt. Att ge acetylsalicylsyra till patienter med hjärnblödning kan öka blödningen och göra mer skada än nytta.
Trots att den enda behandlingen som står till buds är acetylsalicylsyra är det av yttersta vikt att en patient som drabbats av stroke kommer till sjukhus snabbt, enligt Kjell Asplund.
? Det är klart att det låter paradoxalt när vi påstår att det är mycket viktigt att patienterna kommer in till sjukhuset snabbt när vi ändå bara har Magnecyl att ge dem, säger han. Men det har visat sig att de som kommer in snabbt har en mycket bättre prognos. Det kan t ex bero på att de råkar inkluderas i en studie där behandlingen ger nytta, eller på att de har en subaraknoidalblödning  som går att be-handla kirurgiskt.
Det pågår just nu en diskussion om man ska göra en nationell kampanj för att informera allmänheten om vikten av att ta sig till sjukhus snabbt. Men Kjell Asplund tycker att det är lite för tidigt att gå ut med en så bred rekommendation nu och ser därför helst att kampanjen väntar ett tag.
? Jag tycker att vi ska spara på krutet tills vi har en effektiv behandling att erbjuda, säger han. Annars kan vi lätt riskera en ?Peter-och-vargen-effekt?. 
 

Stroke, eller slaganfall, är den allra dyraste kroppsliga sjukdomen i Sverige. 1992 gjordes en beräkning som visade att behandling och omhändertagande av stroke-patienter kostade samhället 10,5 miljarder kronor. Och trots att omhändertagandet och behandlingen har blivit bättre ? vilket resulterat i kortare vårdtider ? så ligger kostnaden kvar på ungefär samma nivå idag, tror Kjell Asplund, professor och överläkare i medicin vid Norrlands Universitetssjukhus och en av landets experter på området. Orsaken är att fler och fler drabbas av stroke.
? Antalet personer som drabbas av slaganfall ökar hela tiden, säger han. Risken att drabbas är fortfarande densamma, men det ökande antalet äldre i samhället resulterar i att fler drabbas.
Behandlingsresultaten är dock betydligt bättre idag än bara för tio år sedan. Det är långt färre som dör och betydligt fler som kan klara av sitt dagliga liv med liten eller ingen hjälp. Statistiken visar att av de cirka 30 000 personer som drabbas av stroke årligen dör cirka 15 procent inom en månad och totalt 25-30 procent avlider inom ett år. Av de som överlever kan dock tre fjärdedelar mer eller mindre klara sig själva och i många fall till och med återgå till ett full normalt liv. Medan cirka en fjärdedel av de överlevande måste få hjälp av hemtjänst eller vårdas på institutioner och det är naturligtvis institutionsvården som står för de stora kostnaderna i samband med sjukdomen.

Hjärninfarkt vanligast
Stroke är egentligen ett samlingsnamn för alla hjärnans kärlsjukdomar och kan grovt delas upp i hjärninfarkter och hjärnblödningar.
Den i särklass vanligaste formen av stroke är hjärninfarkt, d v s när en propp täpper till ett kärl i hjärnan så att blodförsörjningen till det område i hjärnan som kärlet normalt försörjer med blod stoppas. Infarkterna står för 85 procent av alla stroke-fall.
? Resultatet av en infarkt blir att hjärncellerna i det direkta området dör inom 5-6 minuter, men det större randområdet som delvis försörjs av andra blodkärl kan fortsätta att leva i många timmar, till och med dagar efter infarkten. Det är hjärncellerna i detta området som man inriktar sig på att rädda vid akutbehandlingen av stroke, säger Kjell Asplund.
Propparna som sätter sig i hjärnan är ofta blodkoagel som kommer antingen från hjärtat eller från halspulsådern. De transporteras med blodet in i de allt smalare kärlen i hjärnan och fastnar så småningom och ger upphov till en infarkt.
En lindrigare variant av störd blodförsörjning ? och många gånger ett förebud om en riktig infarkt ? är så kallade transitoriska ischemiska attacker, TIA, vilket orsakas av små övergående proppar i hjärnan.
Även de flesta hjärnblödningar beror på åderförkalkade kärl som sedan brister inne i hjärnan, medan cirka en tredjedel av alla blödningar är orsakade av aneurysm, ett slags åderbråck som brister och resulterar i en subaraknoidalblödning på hjärnans yta.

Hypertoni ökar risken
Trots att risken att drabbas av stroke är 50 procent högre för män som för kvinnor är det ändå ungefär lika många män och kvinnor som drabbas i Sverige. Detta, till synes paradoxala utfall, beror på att det finns betydligt fler kvinnor i hög ålder än vad det finns män ? något som ökar jämlikheten i statistiken. Risken att drabbas av stroke ökar också drastiskt med åldern. För vart 20:e år efter 50 års ålder tiodubblas risken.
? Det är alltså tio gånger så hög risk att drabbas i 70-års åldern som i 50-års åldern och hundra gånger så hög risk om man kommit upp över 90, säger Kjell Asplund.
Det finns också geografiska skillnader som ingen ännu kan förklara. Det är t ex 50 procents högre risk att drabbas av stroke om man bor i norra Sverige jämfört med om man bor i södra.
Bland de riskfaktorer som det går att behandla är högt blodtryck och diabetes, både typ I och typ II, de viktigaste att få kontroll på. Risken för stroke ökar linjärt med stigande blodtryck, både systoliskt och diastoliskt, och diabetes tredubblar risken att få hjärninfarkt.

Rökstopp lönar sig
Rökning fördubblar risken och det lönar sig alltid att sluta röka. Två år efter rökstoppet har risken minskat betydligt och tio år efter rökstopp är riskökningen på grund av rökningen, i princip, noll.
Tidigare hjärtsjukdom är också en stor riskfaktor där akuta hjärtinfarkter kan ge upphov till koagel som bryts loss och transporteras upp till hjärnan och korkar igen kärlen. På samma sätt kan förmaksflimmer orsaka att blodet stagnerar i förmaket, koagulerar för att sedan brytas loss och föras upp till hjärnan.
En av de nyare och mer kontroversiella riskfaktorerna för stroke är förhöjda halter av homocystein. Homocystein-överskott har visats vara en klar riskfaktor för hjärtinfarkt, men Kjell Asplund tror inte att det har lika stor betydelse vid stroke. Men han framhåller att det råder delade meningar om homocysteinets betydelse.
? Frågar du tio experter så kommer du inte att få ett entydigt svar på frågan, säger han.

Alkohol i rätt dos skyddar
Det har också visat sig att personer som utsätts för svår psykosocial stress som t ex en skilsmässa, en nära anhörigs död eller besked om att de ska in i fängelse har en 50 procentigt högre risk att drabbas.
Däremot är det visat att alkohol i måttliga mängder minskar risken att drabbas av stroke. Sambandet mellan alkoholintag och stroke-risk beskrivs av en så kallad j-formad kurva vilket innebär att de som aldrig dricker alkohol och de som överkonsumerar har högst risk medan de som dricker alkohol i mängder däremellan har den lägsta risken.
Alkoholens skyddande effekt innebär dock ett informationsproblem menar Kjell Asplund eftersom det har visat sig att de personer som har lägst risk att drabbas av stroke är de som dricker en till fyra ?drinks? per dag. Och en ?drink? är i det här fallet detsamma som ett glas vin eller öl eller en liten snaps. Att propagera för att männi-skor bör dricka fyra glas vin, fyra öl eller åtta centiliter starksprit per dag är dock något som knappast skulle falla väl ut i Sverige, menar Kjell Asplund.
? Det är inget lätt budskap att föra ut eftersom det samtidigt är ur denna grupp som alkoholister rekryteras, säger han.
Det skandinaviska dryckesmönstret komplicerar dessutom situationen ytterligare, för när Kjell Asplund säger ?per dag? så menar han inte någon statistisk snittsiffra över den totala veckokonsumtionen utan faktiskt per dag. Att, på skandinavisk maner, ?spara? hela veckodosen till fredag och lördag är inte att rekommendera eftersom akut alkoholintoxikation, d v s en fylla, dramatiskt ökar risken att drabbas av stroke med mellan fyra och 20 gånger.
? Yngre friska män drabbas av slaganfall nästan bara på fredag och lördag kväll, säger Kjell Asplund.

Norden har bästa vården
Kjell Asplund är aktiv i WHO:s projekt för övervakning av kardiovaskulära sjukdomar, det så kallade WHO MONICA-projektet, som också följer upp behandlingsresultaten av stroke-behandling i olika länder. Där har det framkommit att Norden har ett mycket bra omhändertagande av sina stroke-patienter vilket visar sig i att dödligheten i akutskedet genomgående är lägst i världen här i Norden.
? Ingenstans är vården så välorganiserad och vårdresultaten på så god nationell nivå som i de nordiska länderna, säger han. I Sverige kommer cirka 60 procent av alla patienter till speciella stroke-enheter ? vilket är bäst i världen ? och stroke-enheterna har visat sig ge en klart bättre prognos för överlevnaden.
Men det är egentligen inte på grund av några nya medicinska landvinningar som behandlingsresultaten blivit bättre de senaste tio åren utan det handlar mer om så kallade mjuka faktorer, menar Kjell Asplund, som tidigare rehabilitering, tidigare inkoppling av familjen och ett allmänt bättre omhändertagande.
? Nu har alla patienter tillgång till vård av bra kvalitet med kunnig och engagerad personal och det har gjort stor skillnad, säger han. 

Omeprazolmolekylen i Astras Losec finns i två spegelvända former, så kallade enantiomerer. Den ena av dessa två enantiomerer, (S)-omeprazol eller det som Astra offentligt kallar perprazol ? trots att namnet ännu inte är godkänt av WHO ? har en fördelaktigare farmakokinetik som teoretiskt skulle kunna ge den en bättre effekt i vissa individer.

Metaboliseras långsammare
Det som skiljer de båda enantiomererna åt är att (R)-omeprazol metaboliseras ungefär tre gånger snabbare än (S)-omeprazol vid den så kallade första-passagen genom levern. Detta gör att betydligt mycket mindre (R)-omeprazol når ut i blodet jämfört med (S)-omeprazol.
Men att olika enantiomerer har olika farmakokinetisk profil är snarare regel än undantag. Och vore det bara så att den ena enantiomeren metaboliserades tre gånger så fort så skulle man enkelt kunna justera detta genom att höja dosen av den enantiomeren och de skulle vara exakt likvärdiga.
Istället handlar det om sättet på vilket dessa enantiomerer metaboliseras och om biologiska skillnader mellan oss människor.

Ojämnt fördelat enzym
Förutom att (R)-omeprazol metaboliseras tre gånger så snabbt som (S)-omeprazol vid första-passagen genom levern så utförs denna metabolism, nästan uteslutande av ett enda enzym ? CYP 2C19.
Det som ställer till problem för dagens Losec är att CYP 2C19 inte är jämnt fördelat i alla människor utan det finns en genetisk variation bland oss. Detta gör att, i en västerländsk population saknar tre procent båda generna för enzymet och är så kallade långsamma metaboliserare, 30 procent har endast den ena av generna och har en snabbare metabolism än de långsamma och 67 procent har båda generna som kodar för enzymet och har, i snitt, den allra snabbaste metabolismen, men här finns en ganska stor spridning.

Supersnabba får dålig effekt
Eftersom (R)-omeprazol i så hög utsträckning metaboliseras av CYP 2C19 som är så ojämnt fördelat i befolkningen blir den faktiska plasmakoncentrationen av omeprazol väldigt varierande när man ger den blandning av (R)- och (S)-omeprazol som finns i dagens Losec.
Det är de allra snabbaste metaboliserarna bland de 67 procenten snabba som ställer till problem. Eftersom de eliminerar (R)-omeprazol med en så extremt hög hastighet riskerar de att få en för låg koncentration av omeprazol vid parietalcellen där läkemedlet ska göra nytta.
Genom att (S)-omeprazol inte metaboliseras med samma höga hastighet och inte i samma utsträckning enbart av CYP 2C19 så blir variationerna mellan olika människor teoretiskt betydligt mindre, och andelen patienter som svarar på behandlingen betydligt fler.
? Vi räknar med att 75?80 procent av patienterna kommer att svara på behandling med perprazol, jämfört med de 65 procent som idag svarar på Losecbehandling, säger Martin Niklasson, VD för Astra Hässle.
Men detta återstår för Astra att bevisa i de kliniska studier som just nu pågår. Astra räknar med att ha alla data klara och kunna lämna in en ansökan om godkännande till sommaren 1999. n

Förra året sprängde Astra miljarddollargränsen i och med att företaget lade ut 1,1 miljarder dollar (9 miljarder kronor) på forskning och utveckling. Vid ett möte i London i slutet av januari redovisades för första gången företagets satsningar inom samtliga produktområden vid ett och samma tillfälle.
Mötet, som framför allt riktades till aktiemarknadens aktörer, handlade mycket om hur Astra ska fortsätta vara ett ekonomiskt starkt företag efter sekelskiftet när patenten för Losec börjar löpa ut och den generiska konkurrensen börjar. Losec står för närmare hälften av företagets försäljning, något som självfallet är en svaghet för Astra.
Det är lätt att dra paralleller till föregångarna på magsårsområdet, Tagamet och Zantac. I båda fallen rasade försäljningsvärdet direkt när produkterna inte längre skyddades av patent. Astra hävdar att sådana jämförelser inte är adekvata.
? Det finns avgörande skillnader. För det första har Losec ett starkare läge när det gäller hela patentskyddet. För det andra så efterträddes H2-blockarna av protonpumpshämmare. Vi kan idag inte se att någon ny farmakologisk behandling utvecklas som kan utmana protonpumpshämmarna på världsmarknaden, sade Håkan Mogren, VD för Astra, på mötet i London.

Flera nya syrahämmare
Astra har framgångsrikt kunnat utvidga användningen av Losec sedan den ursprungligen lanserades med en smal indikation (se Läkemedelsvärlden nr 2-98 sidorna 20?21). Företaget utnyttjar sitt kunnande inom syrahämning att ta fram produkter som kan befästa företagets ställning inom mage-tarmområdet.
Under februari i år lanserades tablettformen MUPS av Losec. Företaget utvecklar ytterligare en läkemedelsform, en brustablett som ska underlätta för patienter som har svårt att svälja kapseln eller MUPS-tabletten.
Brustabletten befinner sig i tidig klinisk fas och Astra planerar att skicka in ansökningshandlingar för registrering under första kvartalet 1999.
Dessutom tar Astra Merck i samarbete med Procter & Gamble fram klinisk dokumention för receptfria indikationer av Losec MUPS avsedd för den amerikanska marknaden.

En ny generation
Det har rått förvirring omkring ?den nya Losec?, perprazol. Substansen är den ena (S-formen) av de två optiska isomerer av omeprazol som ingår i Losec. Astra har ännu inte fått namnet perprazol godkänt av WHO (se Läkemedelsvärlden nr 11-97, sidan 7).
Astra hävdar att perprazol är en ny generation av syrapumpshämmare. Som underlag för bakomliggande patent för företaget fram att de alkaliska salterna av perprazol är nya och ger signifikanta fördelar jämfört med tidigare publicerade.
? Om histamin-2-receptorantagonister hjälper 45 procent av patienter med reflux så hjälper första generationens protonpumpshämmare 65 procent. För perprazol gäller att 75?85 procent av patienterna blir hjälpta, sade Martin Nicklasson, VD för Astra Hässle, på mötet.
För närvarande pågår 14 fas II/III-studier med totalt knappt 10 000 patienter. Astra planerar att kunna lämna in ansökan om registrering för perprazol i mitten av 1999.
En egenskap hos omeprazol är att molekylens bindning till H+, K+-ATP-as i magsäckens syraproducerande parietalceller i princip är irreversibel. Genom att ta fram en ny reversibel protonpumpshämmare med svagare bindning hoppas Astra kunna skräddarsy ett läkemedel för symtomatisk behandling av refluxsjukdom, både för långtidsterapi och vid behov. Företaget testar en huvudkandidat, men har inte slutgiltigt valt molekyl för den fortsatta utvecklingen.
Astra provar dessutom ett annat angreppssätt mot reflux. Hos patienter med refluxsjukdom har man funnit att den övre magmunnen sluter sig långsammare efter en måltid. I djurförsök har man sett att substansen H 405/02 påskyndar magmunnens stängning.

Bredd mot stroke och smärta
Astra lämnade information om tre nya produkter avsedda för behandling av stroke. Alla tre är så kallat neuroprotektiva, det vill säga att de syftar till att begränsa skadorna i hjärnan efter ett slaganfall.
Längst har utvecklingen kommit av klometiazol, som under produktnamnet Zendra beräknas nå marknaden kring sekelskiftet. (För ytterligare information se temat i detta nummer av Läkemedelsvärlden.)
Smärta utgör klassisk mark för Astra. Försäljningen av Xylocain ökar fortfarande trots att läkemedlet har ett halvt sekels historia bakom sig. Förra året lanserades anestesimedlet Naropin, som är tänkt att ersätta bupivakainer. Astra har förväntningar på att 72-timmars postoperativa infusioner ska öka försäljningen av Naropin kraftigt.
En motgång har företaget noterat när det gäller sameridin, som har både lokalbedövande och smärtlindrande egenskaper. Det skulle dels ge en blockad vid operation och lindra smärta efteråt. Tidigare hoppades Astra att sameridin skulle kunna lanseras år 2000.
? Men projektet är numera nedlagt. Vi har tagit ett steg tillbaka till laboratoriet, säger Carl-Johan Dalsgaard, VD för Astra Pain Control.
Inom smärtlindring finns stora otillfredsställda behov. Endast några få procent av patienter med inflammatorisk, reumatisk smärta och cancersmärta får idag en effektiv behandling utan besvärande bieffekter, hävdar Astra. Morgondagens smärtlindrare ska förhoppningsvis ge betydligt mindre biverkningar är dagens NSAID och opiater.

Utmanar morfin
Företaget har flera projekt på gång som kan leda till nya läkemedel åren efter sekelskiftet. LEF är en perifert aktiv
m-receptoragonist  som i avsevärt mindre omfattning än morfin passerar blod-hjärnbarriären. Astra tror att produkten, som ännu befinner sig i fas I är klar för godkännande år 2002.
Ungefär lika långt har utvecklingen kommit när det gäller LTA, en natriumkanalsblockerare för långvarig lokalbehandling. Den analgetiska effekten varar flera gånger  längre än för lidokain.
En annorlunda behandlingsprincip är cellterapi. Smärtlindring åstadkoms av substanser som utsöndras av binjureceller från kalv som stoppats in i en semipermeabel kapsel. Denna kan sedan implanteras i patientens ryggrad. De smärtlindrande substanserna (enkefaliner och katekolaminer som noradrenalin) sipprar ut från kapseln, men kroppens immunförsvar kommer inte åt kalvcellerna, som skyddas av den semipermeabla kapseln.
Cellerna, som ger smärtlindring i upp till ett halvår, har visat sig fungera väl även efter avslutad behandling. Cellterapin befinner sig i fas II och är avsedd för både smärta av cancer och med neuropatisk bakgrund.
Längre in i framtiden ligger ett projekt att utveckla en d-opioidreceptoragonist. Med en sådan substans vill man slå tre flugor i en smäll: cancersmärta, inflammatorisk smärta och neuropatisk smärta.

Ny inhalator behövs
Inom lungmedicinen finns en ökande insikt om att tidigt insatt förebyggande behandling kan bespara patienterna lidande. Även om man med steroider och
b-agonister kan hålla inflammatoriska tillstånd i lungorna stången finns en negativ utveckling med tiden.
Astmasjukdomen bidrar till att luftvägarna förändras irreversibelt. Det finns forskning som visar att astmabarn som tidigt får inhalerade steroider får en bättre utveckling av sina lungor jämfört med barn där steroider sätts in senare.
Inhalatorn Turbuhaler har varit en röd tråd inom Astra Dracos läkemedel mot astma och rinit. Men nästa generation steroider kräver andra tekniska hjälpmedel.
Rofleponidpalmitat är en ny steroid som företaget har i utveckling. Den ger samma effekt som budesonid i lägre doser. Denna kan dock inte utvecklas för Turbuhaler eftersom den är känslig för fukt, varför företaget tar fram en ny typ av inhalator. Rofleponid tas även fram i en sprayform för behandling av allergisk rinit.
Kronisk obstruktiv lungsjukdom, KOL, är ett svårt tillstånd som praktiskt taget enbart drabbar rökare. Utöver Pulmicort har Astra en ny substans som för närvarande testas i fas II-studier.

Ändrad hjärtkärlstrategi
Hjärt-kärlsjukdom är ett gammalt kärnområde för Astra där man har läkemedel mot högt blodtryck, angina, hjärtinfarkt, hjärtsvikt, höga kolesterolvärden etc. Dagens läkemedel kommer ofta in sent i sjukdomsprocessen.
Forskarnas strategi är att morgondagens nya läkemedel ska vara verksamma i tidiga steg av sjukdomsutvecklingen; rubbningar i koagulation och fibrinolys, metabola störningar och immunologiska faktorer. Dessa utgör orsaker till ateroskleros som, om den inte kan hejdas, i sin tur leder till allt allvarligare konsekvenser för patienten.
En angreppslinje är att försöka motverka ateroskleros med ett immunmodulerande läkemedel. Med H327/86 har man sett en långsammare ateroskleros hos möss. I på-gående fas II-undersökningar på männi-skor studeras effekten på endotelfunktionen.
Mot ventromboser studerar Astra olika beredningsformer av antitrombotiska läkemedel i fas II. Man har funnit att melagatran och H376/95 är mer effektiva än heparin på att lösa upp blodproppar och att de är säkrare än både warfarin och heparin. En fördel är det breda terapeutiska fönstret, som förenklar övervakningen, vilket är både kostnadsbesparande och bekvämare för patienten.
I arbetet med läkemedel mot artärtromboser riktas intresset mot purinoceptorantagonister. Med sådana läkemedel kan man motverka bildningen av blodproppar och i förlängningen instabil angina och hjärtinfarkt.
Ämnesomsättningen, i synnerhet insulinets roll, har fått en växande betydelse för uppkomsten av aterosklerotisk sjukdom. Även Astra är inne på området med en substans som i försök på möss visat sig ha god effekt på insulinomsättningen och blodfettstatus utan att leda till viktökning. I början av nästa år beräknas fas I-studier på människa att komma igång.
Bland övriga läkemedel med stor ekonomisk potential kan ett medel mot osteoporos nämnas. Från det kanadensiska företaget Allelix har Astra inlicensierat ett paratyreoideahormon, PTH 1-84.
Effekten av dagens läkemedel mot osteo-poros uppstår främst genom att de motverkar urkalkningen av skelettet. I viss mån bygger dock exempelvis bisfosfonater även upp nytt ben hos patienterna. Men PTH sägs bygga upp nytt ben snabbare och bygga upp mer ben än annan behandling.
? Dessutom kan PTH användas i kombination med andra läkemedel och då åstadkomma bot från osteoporos, sade Sven Sjögren, projektansvarig för området inom Astra Hässle, på mötet i London. 

Den 20 januari blev det klart att Pharmacia & Upjohn verkställer sina sedan i höstas kända planer på att omstrukturera sin forsknings- och utvecklingsverksamhet. Företagets forskning i Sverige koncentreras till Stockholm och inriktas på diabetes och fetma, medan den farmacevtiska utvecklingsverksamheten flyttas till USA och Italien. Förhandlingar pågår mellan företaget och facket, men det står klart att 300 anställda i Stockholm och Uppsala kan komma att beröras. Uppgifterna om hur många som drabbas på utvecklingssidan varierar. Vid ett informationsmöte för de anställda nyligen framgick att uppemot 135 personer riskerar att bli övertaliga, eventuellt kan de dock bli överförda till andra uppgifter inom företaget. Göran Ando, vice VD och högste forskningschef i Pharmacia & Upjohn, uppger i Dagens Medicin att flyttningen av den farmacevtiska utvecklingen troligen kommer att beröra färre än 100 personer. Besked om exakt vilka sysselsättningseffekterna blir för forskningen och utvecklingen för Pharmacia & Upjohns svenska del kommer innan mars månads utgång, så snart samrådet mellan fack och arbetsgivare är avslutat.

Xalatan till Kalamazoo
Enligt vad Läkemedelsvärlden erfar kommer utvecklingen av inkontinensmedlet Detrusitol samt storsäljaren Xalatan mot grön starr att flyttas till Kalamazoo, USA. Kvar i Sverige blir bland annat Genotropinutvecklingen och verksamheten som avser näringslösningar som koncentreras till Uppsala (se tabell). Känt sedan tidigare är att Pharmacia & Upjohn säljer ut större delen av sin verksamhet vid Research Center i Lund till Active Biotech, exakt hur många som blir kvar efter övertagandet är ännu okänt. Pharmacia & Upjohn behåller dock två cancerprojekt, som flyttas till Italien.

Ser ingen framtid
för företaget
De forskare vid Pharmacia & Upjohn som Läkemedelsvärlden varit i kontakt med, har alla svårt att se logiken i beslutet att lokalisera forskningsverksamheten i Sverige till  Stockholm och koncentrera den farmacevtiska utvecklingen till USA och Italien.
? Med den kunskap jag har om företaget känns det här beslutet helt ofattbart, säger en forskare vid Pharmacia & Upjohn i Uppsala som vill vara anonym till Läkemedelsvärlden.
? De företagskulturella skillnaderna mellan Pharmacia- och Upjohndelen är för stora. I USA är det chefen som styr, och de anställda lyder. Det är mycket därför Upjohndelen inte har lyckats, men det inser uppenbarligen inte företagsledningen och istället gör man så här. Det är olustigt, men framför allt ointelligent.
? Bara om man har föreställningen att ?allt ska till USA, för allt är bättre där? går det att förstå beslutet. Det måste vara så man tänker. Nu ser jag egentligen ingen framtid för det här företaget längre.
? Hade man förstått rationalen bakom beslutet hade det kanske varit litet lättare att acceptera, säger en annan Pharmacia & Upjohn-medarbetare och berättar om den resultatlösa skriftväxling personalen haft med företagsledningen.
? När man ser vilka delar man tydligen har tänkt ha kvar i Uppsala, är det verkligen svårt att förstå talet om samordningsvinster.
Läkemedelsvärlden har förgäves försökt nå Göran Ando, vice VD och högste forskningschef i Pharmacia & Upjohn, för kommentarer. I tidigare pressmeddelanden och uttalanden från företagsledningen är huvudmotiveringen till omstruktureringarna att man på lång sikt vill konsolidera företagets forsknings- och utvecklingsverksamhet. Man anser att det finns för många anställda inom Pharmacia & Upjohns forskning och utveckling jämfört med konkurrerande företag.

Kortsiktigt och ogenomtänkt
Representanter för den politiska majoriteten i Uppsala tror dock inte att Uppsala som forskningsstad står och faller med Pharmacia & Upjohns forskning, men att konsekvenserna av de aviserade förändringarna ändå blir omfattande.
? Beslutet verkar kortsiktigt och ogenomtänkt. Det här innebär en stor kunskapsförlust för kommunen, säger Britt Löfgren, kommunalråd (v) i Uppsala. Men på sikt behöver det inte ha så stor betydelse för Uppsala som är en attraktiv kunskapsstad som ligger rätt till geografiskt och har universitetet.
Britt Löfgren tycker att kommunen gjort vad man kunnat för att förhindra flytten, och nämner bland annat kommunstyrelsens ordförande Lars-Olof Lindells fortlöpande kontakter med företagsledningen in i det sista.
? Men staten kunde ha gjort mer, man borde ha agerat genom sin styrelserepresentant, säger Britt Löfgren.
Annika Lindh, socialdemokratiskt kommunalråd, tycker inte att Pharmacia & Upjohn-orterna tävlat på samma villkor, och tror att det varit ett av skälen till att man nu prioriterar Kalmazoo före Uppsala.
? USAs motsvarighet till kommuner har möjlighet att gå in med subventioner för att få företag att etablera sig på orten, men det får ju en kommun inte göra i Sverige.
? Visst är det olyckligt att Uppsala tappar forskare, men det betyder inte slutet för Uppsala som forskningsstad. Jag tror trots allt det här kan föra något positivt med sig. En förhoppning är till exempel att Pharmacia & Upjohn-forskare som vill stanna kvar kommer att bilda avknoppningsföretag.

Plus minus noll?
Annika Lindh hoppas fortfarande att antalet arbetstillfällen på Pharmacia & Upjohn i Uppsala totalt sett ska kunna bibehållas.  
? Uppsala kommer ju att tillföras produktion, och från företagets sida har man satt som mål att det ska bli plus minus noll i slutändan vad gäller arbetstillfällen i Uppsala.
Det scenariot är dock långt ifrån något löfte från Pharmacia & Upjohns sida.
? Plus minus noll är målet, men det är ingenting som företaget kan garantera, säger Sören Densjö, informationschef på Pharmacia & Upjohn.
De exakta sysselsättningseffekterna kommer att bli klara innan det första kvartalets utgång. En förutsättning för fackets godkännande är att det nya forskningscentrum som planerats intill de nuvarande anläggningarna  i  Hornsberg i Stockholm verkligen byggs, något som dock kräver ett styrelsebeslut. I Dagens Medicin uppger Göran Ando att han tror att bygget kan komma igång under 1998, men något beslut finns alltså inte.
? Jag tror inte på att forskningsparken blir av förrän jag ser den, säger en Pharmacia & Upjohn-forskare till Läkemedelsvärlden.

Försvårat samarbete
Representanter för Uppsala universitet förde in i det sista överläggningar med Pharmacia & Upjohns forskningschefer Göran Ando och Les Hudson, men utan resultat. Vid landets enda farmacevtiska fakultet tror man inte att man förlorat sin samarbetspartner, men att samarbetet nu försvåras. Pharmacia & Upjohn har tidigare samarbetat framför allt med den medicinska fakulteten, men på senare år har man utökat samarbetet även med farmacevtiska fakulteten. Framför allt har man inriktat sig på avdelningen för galenisk farmaci, där man bland annat finansierar Göran Alderborns professur i farmacevtisk teknologi.
? Förutom det rent ekonomiska stödet har vi haft ett välfungerande informellt kunskapsutbyte med studiebesök, seminarier och diskussioner, och vi har ömsesidigt utnyttjat varandras labutrustning. Den geografiska närheten har varit en tillgång i detta samarbete, men nu finns det en uppenbar risk att samarbetet blir mindre effektivt, säger Göran Alderborn, prefekt och professor.
Göran Alderborn beskriver reaktionerna på avdelningen när planerna blev kända i höstas med ord som förvåning och bestörtning.
? Oron har märkts tydligast hos de doktorander som snart är klara. Det här innebär ju en klar försvagning av arbetsmarknaden för dem.

Tuffare arbetsmarknad
Lennart Paalzow, dekanus för farmacevtiska fakulteten, ser Pharmacia & Upjohns flytt som ett vetenskapligt slöseri.
? Jag kan inte se någon som helst vetenskaplig rational bakom det här. Det är mycket anmärkningsvärt att man väljer att flytta från Uppsala som har Sveriges enda farmacevtiska fakultet, en fakultet som dessutom har ett internationellt sett gott rykte, säger Lennart Paalzow.
Lennart Paalzow tror att Pharmacia & Upjohns neddragningar i kombination med de nya apotekarutbildningarna i Göteborg och Lund kan förändra den idag fördelaktiga arbetsmarknaden för apotekare.
? Mycket talar för att det på sikt kommer att examineras runt 380 apotekare varje år. Detta samtidigt som vi  förlorar en stor arbetsplats för farmacevter. I det perspektivet blir arbetsmarknaden för apotekare antagligen betydligt tuffare än idag. Studenterna har nog tyvärr anledning att oroa sig, säger Lennart Paalzow.
Liksom uppsalapolitikerna tror Lennart Paalzow att mindre företag kan komma att bildas av forskare från Pharmacia & Upjohn som vill stanna i Uppsala, och att universitetet nu får rikta in sig på  samarbete med dem.

Huvuddragen i Lars Jedings läkemedelsdistributionsutredning (SOU 1998:28) är att avskaffa apoteksmonopolet på hela läkemedelssortimentet, men utan att tillåta försäljning av enbart receptfria läkemedel. Socialminister Margot Wallström har tidigare uttalat sig positiv till att just tillåta receptfria läkemedel i vanliga affärer, men tagit avstånd från en total avmonopolisering.
Det menar hon fortfarande, men säger sig trots det inte vara låst i sitt ställningstagande till Lars Jedings utredning.
? Jag har inte ändrat uppfattning. Jag tror att många av Jedings förslag kan vara ganska kontroversiella. T ex att acceptera olika priser i olika delar av landet. Det har ju varit en av grundpelarna i svensk läkemedelspolitik att garantera kvaliteten och priset. Vi har ju dessutom en läkemedelssubvention som gör att det blir väldigt knepigt om man tillåter priserna att variera, säger hon.
? Men jag har inte heller sagt att jag vill behålla apoteksmonopolet, det tycker jag är att övertolka mig. Jag vill hålla alla dörrar öppna och har inte låst mig för nåndera lösning. Vad jag har gjort är att jag har räknat upp argument för och emot eftersom jag tror att det här är väldigt kontroversiella frågor, även i mitt eget parti. Det är därför viktigt att de diskuteras och att det blir en rejäl remissrunda.
Lars Jedings förslag om generisk substitution vill Margot Wallström inte kommentera med mer än att det också är en kontroversiell fråga.
? Utredningen innehåller många väl genomarbetade förslag som handlar om att få ner priserna och få en bättre kontroll på hur läkemedelsanvändningen utvecklas och det här kan då vara ett sätt. Samtidigt vet vi ju att även detta är oerhört kontroversiellt ? hela läkarkåren kommer naturligtvis att protestera. Där menar jag också att remissomgången får visa väg, säger hon.
Det blir också en mycket lång remisstid för utredningen, bland annat därför att regeringen inte vill att den ska drunkna i valfrågorna, eller bli en av dem. Remisstiden är därför satt till den 1 oktober då ett 60-tal remissinstanser ska ha sagt sitt om utredningen. En rimlig bedömning är då att en proposition inte kan komma förrän till våren 1999 och att de förändringar som beslutas inte kan träda i kraft förrän tidigast år 2000.

Apoteket räds inte
konkurrens
På Apoteket AB säger man sig vara nöjda med att utredningen inte föreslår några förändringar på grund av brister i det nuvarande systemet och Arne Björnberg, VD för Apoteket AB, tycker att apoteksverksamheten får ett väldigt gott betyg i utredningen. Däremot vänder han sig emot den populariserade uppfattningen att en avreglering automatiskt kommer att leda till sänkta priser.
? Många tar för givet att en avreglering av apoteksmonopolet kommer att sänka priserna på läkemedel, men det är inte så troligt med tanke på den relativt blygsamma del av läkemedelskronan som apoteksledet tar, förra året 18,6 procent, säger Arne Björnberg. Och apoteksmarginalerna är inte lägre någon annanstans.
Det är också därför som Arne Björnberg inte är speciellt orolig inför en framtid i konkurrens.
? Vi räds inte konkurrens för fem öre, vare sig utländsk eller inhemsk, säger han.
Vissa av de svenska affärskedjorna kommer säkert att starta apoteksverksamhet, menar Arne Björnberg, men det är ganska osannolikt att utländska kedjor skulle vara intresserade av att slå sig in i Sverige.
? Det beror inte på att Sverige är oattraktivt som apoteksland, men tittar man på ?return of investment? så finns det många andra länder ? utanför Västeuropa ? som inte har så utvecklade apotekssystem, där det finns mycket större ouppfyllda behov att täcka.
Och det är mycket möjligt att Arne Björnberg har rätt i detta, åtminstone om man ska döma av reaktionerna hos den stora engelska apotekskedjan Boots. På Boots ligger man nämligen inte precis i startgroparna för att ?kolonisera? Apotekssverige.
? Vi har i dagsläget inga planer på etablering i Sverige, säger Martin Wakeling, presstalesman på Boots huvudkontor i Nottingham i Storbritannien. Vi har just startat pilotbutiker i Holland och i Thailand och kommer att följa utvecklingen där mycket intensivt. Och detta är våra enda internationella satsningar för tillfället.
Han lägger dock till att Boots naturligtvis kommer att följa utvecklingen i Sverige med intresse och att det eventuellt kan bli intressant med en etablering i framtiden.

Väl förberedda
Strax före sommaren 1997 var Arne Björnbergs huvudscenario för framtiden att de receptfria läkemedlen skulle släppas fria i vanlig handel medan de receptbelagda läkemedlen skulle finnas kvar i det statliga monopolsystemet.
? Det var de signaler vi hade då och vi är mycket spända på att se hur det faktiskt blir, säger han. Det som är lite jobbigt är att vi inte kommer att få veta resultatet förrän någon gång efter valet. Så den här osäkerhetsperioden som vi fått leva i är inte slut än.
Enligt Arne Björnberg har Apoteket AB ändå en god förberedelse för en eventuell framtida konkurrens. Bland annat så håller företaget redan nu på att utveckla och införa en del av utredningens förslag som postorderverksamhet och läkemedelsprofiler. Apotekskortet kommer att göras om till Sveriges största betalkort under våren, och knyta kunderna än närmare Apoteket.
Man håller också på att införa en speciell marknadsavdelning för att bättre kunna kommunicera ut Apotekets fördelar i framtiden.
? Det är ganska naturligt att ett monopolföretag förstärker sin ledning på marknadssidan i en tid där vi med största sannolikhet går emot en mindre monopolartad situation, säger Arne Björnberg.
Utöver detta säger han sig ha ett antal andra åtgärder i rockärmen som han inte är beredd att uttala sig om av konkurrensskäl. Han är dock villig att avslöja en av Apotekets framtidsstrategier.
? Vi kommer att bygga vidare på att försöka vara den absolut bästa servicepartnern till sjukvården, säger han.
Ersättningssystemet bra
Att landstingen, enligt förslaget, kommer att få en tämligen stor makt över apoteksverksamheten bekymrar inte Arne Björnberg. Han ser inget problem i att förslaget ger landstingen en stor makt över lokalisering, ersättningsnivåer och tjänstenivåer på framtidens apotek.
? Jag anser att det är rimligt att den som står för fiolerna också får en del att säga till om, säger han.
Arne Björnberg välkomnar istället förslaget om att marginalen ska tas bort och landstingen istället ska betala apoteken en ersättning för varje utförd expedition.
? Det systemet har jag varit för ända sedan jag började här, säger han. Jag har hela tiden syftat mot att göra våra tjänster så tydliga att vi skulle kunna gå ifrån en marginalersättning helt och hållet. Att apoteken nu blir ett ?teflonrör? för själva läkemedelspriset och istället får en ersättning för utförda tjänster tycker jag är en oerhört sund utveckling. Det är sannolikt också det enda sättet att få bort skitsnacket om att vi tjänar två spänn mer på att sälja ett dyrare preparat.
Huruvida Apoteket AB:s apotek kommer att kunna drivas vidare på samma sätt som idag beror sedan helt och hållet på nivån av denna ersättning. Och här kan man förutsätta att det kommer att bli en del diskussioner mellan apoteken och landstingen.
? Idag har vi en medelintäkt på 55 kronor per expedition, säger Arne Björnberg. Brittiska apotekare, som lever i det mest avreglerade systemet, får över 70 kronor i expeditionsersättning, de får fem pund och 65 pence.

Vill inte ha
 ?Svarte Petter?
Arne Björnberg är också nöjd med att Apoteket AB inte föreslås ha något glesbygdsansvar såsom Telia fick vid avmonopoliseringen av telemarknaden.
? Vi är fullt beredda att köra vidare som icke-vinstmaximerade i det system vi har idag, men om inte AB Sverige vill ha det på det viset så vill vi inte bli sittande med Svarte Petter och förväntas driva en massa olönsamma glesbygdsapotek, säger han.
Arne Björnberg säger att Apoteket AB inte har någon ambition att göra sig av med olönsamma glesbygdsapotek, men att detta i framtiden kommer att styras av den expeditionsersättning som de olika landstingen kommer fram till tillsammans med apoteken. Han säger också att det är mycket möjligt att Apoteket AB kommer att fortsätta att driva vissa apotek med förlust om totalupplägget med landstinget är det rätta. I Arne Björnbergs ideala framtidsscenario så sluter Apoteket AB ett totalt PBM-avtal med ett landsting, d v s att Apoteket AB löser landstingets totala läkemedelsbehov, inklusive rådgivning och annan service, mot en fast pris på hela paketet.
? Men detta är inte möjligt idag utan det fordrar att både vi och köparen, landstinget, har en högre kunskapsnivå för att kunna sluta ett sådant avtal, säger han.
Annars är han övertygad om att de lösningar som utredningen presenterar med en apoteksavgift på en krona per expedition som ska fördelas till glesbygd plus möjligheten för landstingen att erbjuda en högre ersättning för att driva glesbygds-apotek kommer att lösa problemen med att få läkemedel till glesbygden.
? Det är ju så uppenbart i samhällets intresse att det ska vara en jämn täckning med apotek i Sverige.

?Inte 2 000 apotek?
Även om utredaren Lars Jeding, i en jämförelse med Storbritannien och Frankrike, menar att apotekstätheten i Sverige borde ligga på i storleksordningen 2 500?5 000 apotek tror inte Arne Björnberg att det kommer att bli resultatet av en avreglering. Utredningens krav på apotekare som föreståndare och hela samhällets mål att hålla nere läkemedelspriserna kommer att motverka en sådan utveckling, menar han.
? Vi kommer inte att ha 2 000 apotek i Sverige om fem år. Var ska man bara hitta 1 000 apotekare till? Dessutom innebär en ökad apotekstäthet att apoteken måste utöka sitt sortiment för att gå runt, något som man tydligt kan se utomlands. Och den enda motivationen, som jag kan se, för en person som gått fem år på universitet att ställa sig som föreståndare på ett litet apotek med mängder av handelsvaror är att man tjänar mycket pengar. Och gör man det så blir det svårt att få ihop ekvationen med att denna reform ska leda till sänkta läkemedelspriser.
Arne Björnberg välkomnar utredningens förslag om generisk substitution som han ser som en väldigt påtaglig möjlighet för apoteken att kunna bidra till bättre nytta per spenderad läkemedelskrona. Samtidigt påpekar han att man på Apoteket AB är oerhört angelägna om att den generiska substitutionen genomförs i samarbete med sjukvården så att man inte hamnar i onödiga konfrontationssituationer.

Förtroende
konkurrensmedel
Även i en framtida vinstmaximerande konkurrenssituation kommer Sveriges befolkning kunna känna sig trygga om de handlar på Apoteket, menar Arne Björnberg. Ett av de värdefullaste konkurrensmedel som Apoteket har är nämligen det stora förtroende som Apoteket har hos sina kunder.
? Och det kommer vi aldrig att äventyra, säger han. Det innebär att hur goda marginaler det än är på vissa naturmedel och andra produkter så kommer de inte in på Apoteket om de inte är ordentligt dokumenterade vad gäller verkan och oskadlighet. Det får bli hur attraktivt det vill ur ekonomisk synvinkel. Det vill säga, har man köpt något på Apoteket, med stort a, så kan man lita på det.

Apoteken positiva
Även ute på apoteken verkar utredningen ha landat i god jord. Enligt en mindre rundringning som Läkemedelsvärlden har gjort verkar de som arbetar på apoteken vara eniga om att det är bra att hålla samman de receptfria och receptbelagda läkemedlen. Man är också positiv till förslaget om generisk substitution och läkemedelsprofiler även om vissa betonar integritetsproblematiken.
? Kan man ha läkemedelsprofiler i andra länder ska vi väl kunna klara av det här också, säger Alar Krepp, apotekschef på apoteket Ugglan i Stockholm. Jag ser som de stora fördelarna att säkerheten i läkemedelsanvändningen ökar. Samtidigt är det viktigt att ett sådant här register omgärdas av rigorösa integritetsskyddande regler så att inte t ex staten kan gå in och titta på enskilda individers medicinering.
En framtida konkurrens verkar de flesta se som något positivt. Både för att man då får några konkurrenter att ?tävla? emot och för att det ger nya, alternativa, arbetsgivare.
Flera apotekschefer som Läkemedelsvärlden varit i kontakt med säger sig också vara positiva till att starta eget apotek. Dels för att komma ifrån en stor del av den byråkrati som finns i det stora monopolföretaget och dels för att kunna fortsätta med apoteksverksamheten även efter 65 års ålder.
Men de apotekschefer som sitter och funderar på att köpa loss ?sitt? apotek och börja driva det i egen regi kan dock redan nu skrinlägga de planerna. För Arne Björnberg är mycket tydlig i hur han skulle reagera inför en sådan förfrågan.
? Apoteken är inte till salu, säger han kort.

Landstingen
ser ökat samspel
Lars Isaksson, ordförande i Landstingsförbundet, kan ännu inte ge Landstingsförbundets syn på utredningsförslaget eftersom den politiska behandlingen av förslaget ligger senare i vår. Men han ser det personligen som ett bra sätt att föra samman apoteksverksamheten med den övriga hälso- och sjukvården.
? Apoteksverksamheten kommer att bli en integrerad del i hälso- och sjukvården på ett tydligare sätt med det här förslaget, säger han. Och det tror jag är bra. Jag tror att apoteksverksamheten kan spela en roll inom hälso- och sjukvården, inte minst när det gäller egenvård och upplysningsverksamhet. Där tror jag att det kommer att bli ett väldigt bra samspel mellan landsting och apoteken.

Åhléns intresse har ökat
På Åhléns välkomnar man utredningens förslag i stort.
? Det är bra att förslaget så tydligt anger vilka regler som ska gälla. Att den farmaceutiska kompetensen är viktig instämmer vi helt med, säger Gunnar Kihlblom, marknadsdirektör på Åhléns.
Åhléns intresse att starta egna apotek har snarare förstärkts än försvagats efter det att utredningen presenterats. Nu gäller det att på kort tid göra en bedömning av lönsamhetsfrågorna.
Åhléns har 74 varuhus spridda i landet. Men man har ännu inte tagit ställning till om alla varuhusen ska utrustas med apotek, om nu Åhléns centralt fattar ett sådant beslut.
? Ambitionen är att alla ska ha ett apotek. Men vi måste se om det är realistiskt. Är marknaden tillräckligt stor för att exempelvis Åhléns i Lycksele kan bära ett apotek. Detta behöver vi fundera mer på, säger Gunnar Kihlblom.

?Förslaget
gynnar Apoteket?
Även om Jedings förslag sammantaget är bra ser Gunnar Kihlblom några oklarheter. Chefsfrågan är en.
Jeding föreslår att endast apotekare ska kunna bli apotekschefer i en avreglerad apoteksframtid. Dock föreslås att dagens 526 receptarier som är apotekschefer ska få dispens. Detta skulle missgynna nya apoteksägare, och gynna Apoteket AB, eftersom det redan idag råder brist på apotekare.
En öppning kan vara att en apotekare får vara chef på flera apotek. Idag är en apotekschef chef för enbart ett. Jeding föreslår att Läkemedelsverket i enskilda fall får avgöra hur många apotek en apotekare får chefa över.
En annan oklarhet gäller de föreslagna läkemedelsprofilerna.
? Hur ska de fungera? Vad ska varje enskild detaljist svara för och vad ska exempelvis staten ansvara för? Att kartlägga en individs hela läkemedelsanvändning kan knappast vara något för alla detaljister, säger Gunnar Kihlblom.
Att apoteksverksamhet inte ska vara vinstmaximerande ser han inte som ett hinder.
? Det finns två metoder att öka vinsten. Öka antalet nöjda kunder och att ha en så effektiv organisation att kostnaderna begränsas. Detta strider såvitt jag förstår inte mot utredningens intentioner, säger Gunnar Kihlblom.

Kompetenskrav helt i
ICA:s linje
? Det är bra att ännu ett monopol avregleras. Och att det sker inom detaljhandelsledet är mycket positivt, säger Teddy Franson, varugruppschef inom ICA-Handlarnas AB.
Han tycker också att det är bra att Jeding understryker vikten av farmaceutisk kompetens.
? Kravet är snarare en fördel än en nackdel. Det är helt i linje med de övriga kvalitetssatsningar vi gör, säger Teddy Franson.
Ytterligare en punkt i förslaget som uppskattas är att möjligheten för butiker att vara apoteksombud. Idag är cirka 700 av ICA:s 2 300 butiker apoteksombud.
Nästa steg är att bedöma lönsamhetsfrågorna. Bland annat avvaktar ICA vilken syn landstingen kommer att ha på ersättningens storlek.
Hur många ICA-butiker kan bli aktuella som fullsortimentsapotek eller som ombud om läkemedelsdistributionen avregleras?
? Det är svårt att säga ännu eftersom vi vet för lite om villkoren, men gissningsvis kanske 100?400 fullsortimentsapotek och uppemot 1 000 ombud, säger Teddy Franson.

Kooperationen nöjda
? Vi välkomnar avregleringen av apoteksmonopolet och står väl förberedda, säger Roland Svensson, VD och koncernchef för Kooperativa förbundet, KF.
KF anser att det är viktigt att stimulera mångfalden och att kooperationen har en möjlighet att bidra. Erfarenheterna av konsumentkooperativa apotek i Belgien, Frankrike, Italien, Nederländerna, Portugal, Schweiz och Storbritannien är goda.
? Ambitionen är att förena högklassig hälsovård med bästa möjliga apoteksservice till lägsta möjliga kostnad.
KF betonar vikten av att försäljningen ska skötas av farmaceutiskt utbildad personal.
Per-Olof Jönsson, VD för Koopi, Kooperativa institutet, säger att utredningsförslaget tillgodoser deras krav på avreglering.
? Det ger förutsättningar för konkurrens i ordnade former, säger han.
Hur många kooperativa apotek som kan bli aktuella är inte klart ännu.
? Troligen är fullvärdesapotek en fråga för varuhus och stormarknader. Huruvida KF dessutom startar en apotekskedja får vi återkomma till, säger Per-Olof Jönsson.

Apoteket hinner
starta sin postorder
Det är naturligtvis positivt att man öppnar för postorderförsäljning, men synd att det kommer att ta så lång tid innan förändringarna kan genomföras, menar Christer Jansson, vice ordförande i postorderföretaget Ellos.
Det finns många frågetecken i utredningen och det är svårt i dagsläget att säga om Ellos kommer att vara intresserade av läkemedelsförsäljning, menar Christer Jansson.
? Vi hade tidigare kommit rätt lång i våra planer, men de ha legat på is ett tag, säger han.
? Tidsplanen måste passa Apoteket AB som handen i handsken. Nu hinner de komma igång med sin postorderförsäljning innan någon annan har möjlighet att konkurrera. Ändå hävdade de tidigare att postorderförsäljning är omöjligt, säger han.

Farmaceuter stöder generisk
substitution
Mia Höglin, ordförande i Sveriges Farmacevtförbund, är positiv till utredningsförslagen.
? De känns genomarbetade och presenteras uttömmande. Flera av förslagen kommer, om de genomförs, att innebära förbättringar för den enskilde patienten. Särskilt viktigt är förslaget om frivilliga läkemedelsprofiler.Vi kommer dock att fråga medlemmarna innan vi ger vår slutgiltiga syn, säger hon.
På frågan om det är bra med fri prissättning menar hon att en viktig grundprincip är att ingen patient ska behöva avstå från läkemedel av kostnadsskäl.
? Därför är det viktigt att se hur förslaget slår för olika patienter. Man kan nog inte släppa priserna helt fria inledningsvis.
Förbundet säger ja till förslaget om generisk substitution.
? Patientens valfrihet ökar och generisk substitution minskar kostnaderna. Och läkarna har kvar sin vetorätt om de anser att ett originalläkemedel absolut inte ska bytas ut. Förslaget innebär en komplettering av det redan fungerande referensprissystemet, säger Mia Höglin.
Farmacuvtförbundet stöder förslaget att stärka apoteksservicen i glesbygden. Förbundet tycker även att det är bra att Jeding inte skiljer mellan receptfria och receptläkemedel.
? Den enskildes läkemedelsbehov kan ses i ett helhetsperspektiv, vilket är avgörande för en bra läkemedelsinformation. Det är en myt att receptfria läkemedel är ofarliga. Jedings förslag innebär sannolikt att tillgängligheten till hela apotekssortimentet kommer att öka i landet, säger Mia Höglin.

Farmaci-
förbundet värnar
om filialapotken
Farmaciförbundets ordförande Britt-Marie Johansson är tveksam till konkurrensutsättning om det medför att kommersiella intressen får för stort utrymme.
? Vi vill inte släppa marknadskrafterna fria inom läkemedelsområdet, säger hon.
Annars finns det andra delar av förslaget förbundet säger ja till.
? Att monopol på farmaceutisk kompetens föreslås är bra, liksom att försäljningen av receptfria och receptbelagda läkemedel hålls samman, säger Britt-Marie Johansson.
I framtiden ska enbart apotekare få vara chef för apotek. Farmaciförbundet ser det som ett hot mot filialapoteken.
? I vissa situationer kan filialapotek vara bättre än ett ombud. Och det bör finnas möjlighet för receptarier att vara verksamhetschef på en filial.
Förbundet sätter några frågetecken i kanten även när det gäller läkemedelsombuden i framtiden.
? Idag lämnar ombuden ut det apoteket säljer. Som vi ser Jedings förslag finns öppningar som pekar i riktning mot att ombuden även kan få sälja receptfria läkemedel. Vi vill inte ha receptfria läkemedel i detaljhandeln.

?Nej till substitution
och läkemedelsprofiler?
Läkarförbundet är nöjda med Jedings förslag om att avreglera apoteksmarknaden.
? Vi ser inget egenvärde i ett apoteksmonopol, snarare tvärt om. Monopol leder alltid till en högre kostnadsnivå. Apoteksmonopolet leder till dyrare läkemedel än nödvändigt, säger Robert Leth, ordförande i Sveriges Läkarförbund.
Det farmaceutiska kompetensmonopolet får också stöd av Läkarsförbundet. Kravet på farmaceutisk kompetens är viktigare än att receptfria och receptbelagda läkemedel säljs på samma ställe, menar Robert Leth.
? Om en butik enbart säljer receptfria läkemedel eller hela sortimentet spelar ingen roll, bara det finns en farmaceut närvarande, säger han.
Andra förslag i utredningen som Läkarförbundet stöder är att det kan leda till fler försäljningsställen och att därmed tillgängligheten till läkemedel ökar i Sverige.
Med hänvisning till patientsäkerheten säger dock Läkarförbundet nej till generisk substitution i den form Jeding föreslår.
? Vi avvisar det förslaget totalt. Dock kan vi tänka oss en ruta med texten ?Utbyte får ske? på receptet som läkaren, i samförstånd med patienten, kan fylla i. Men det omvända kan vi inte acceptera, säger Robert Leth.

Nedvärderar läkarnas
ansvarskänsla
Läkarna störs av att utredningen nedvärderar läkarkårens ansvarskänsla för att hålla läkemedelskostnaderna nere. Robert Leth framhåller att läkarna väljer det bästa läkemedlet med hänsyn taget till alla faktorer, och hänvisar till ett exempel.
? Ta tetracyklin. Ett visst läkemedel kan fastna i matstrupen om patienten inte dricker rikligt med vatten. Detta råkar också vara det billigaste. Antag att läkaren skrivit ut ett dyrare alternativ på grund av patientens svårighet att svälja. Vems är då ansvaret om medlet byts ut och leder till att patienten skadas? Utredningen låtsas som om detta problem inte existerar.
Läkemedelsprofiler säger läkarna nej till.
? Börjar man registrera alla läkemedel en patient tar ut kan man också skapa sig en bild av patientens diagnoser, vilket är ett hot mot den personliga integriteten. Vi är rädda att detta bara är första steget i en omfattande kartläggning, säger Robert Leth.
Han menar att problemet med interagerande läkemedel kan lösas om patienten pratar med läkaren.
? Vill den enskilde inte berätta för läkaren om alla sina läkemedel, så lämnar han knappast heller informationen till ett dataregister. Att föra fram interaktionsrisken är bara ett svepskäl för att kunna bygga upp ett stort dataregister, säger Robert Leth.

?Blir inte så mycket friare?
Den moderate riksdagspolitikern Margit Gennser, som tidigare utrett läkemedelsförsörjningen och redan för sex år sedan föreslog att apoteksverksamheten skulle avmonopoliseras tycker att Lars Jedings utredning är ett steg i rätt riktning, men att den har väldigt många brister. Främst menar hon att det avmonopoliserade Apotekssverige som ritas upp i utredningen blir alldeles för nedtyngt av regleringar och att det därför inte blir en avmonopolisering i praktiken.
? Bemanningskrav, tillstånd ifrån Läkemedelsverket och landstingens makt att påverka vilka som ska få starta apotek kommer att göra det svårt att få fram mångfalden. Det finns en risk för att det inte blir så hemskt mycket friare, säger hon. Jag är därför mycket ledsen över att mina idéer om avmonopolisering togs om hand av dem som främst vill värna om den offentliga sektorns monopol över vård och omsorg. Utredningsförslaget innehåller sådana brister som kan leda till förhållanden som definitivt inte gör systemet bättre.
Margit Gennser menar att Apoteket AB måste säljas ut från staten för att man ska uppnå en riktigt avmonopoliserad situation. Hennes förslag är att de apoteksanställda skulle få möjligheten att köpa loss sitt apotek och driva det som en franchising-butik.
Hon är också förvånad över att Lars Jeding inte föreslår fri försäljning av egenvårdspreparaten i allmän handel. Hon tycker att det är hyckleri att hävda att de receptfria läkemedlen skulle kunna innebära risker om de såldes fritt.
? Uppenbarligen tycker man inte att befolkningen i Tierp, och alla andra orter med apoteksombud på ICA eller Konsum, utsätts för dessa risker idag. Varför skulle det då vara så i Stockholm, säger hon. Dessutom har ju apoteken infört självbetjäning och skillnaden mellan det och sälja de receptfria läkemedlen på Åhléns är ju mycket liten idag. Informationen finns på bipacksedeln om man undrar över något. Vi behöver ju inte daddor åt folk.

Läkemedel
inte dyrt i Sverige
Margit Gennser säger sig också vara förvånad över vissa uttalanden från utredningens sida. Främst att läkemedelspriserna i Sverige skulle vara höga, vilket de inte är, menar hon. Dessutom vänder hon sig emot beskrivningen att läkemedelsindustrin skulle få så bra betalt i Sverige jämfört med andra länder.
? Det beror ju på att läkemedelsindustrin i Sverige har en helt annan funktion än i andra länder, säger hon. Vi har i Sverige en mycket ovanlig droghandelsfunktion, jämfört med andra länder, där man, i princip, har skalat bort allt utom leverans och transport. Medan läkemedelsindustrin står för ganska stora delar av lagrings- och räntekostnader. Man jämför alltså äpplen och päron och det kan man inte göra.

Inte säkert
man kan säga nej
Ulf Edstedt, VD i Läkemedelsindustriföreningen, LIF, anser inte att man kan låta apotekspersonalen ta ansvar för den generiska substitutionen.
? Om man ska ha patienten i fokus, vilket jag tycker att man ska ha och vilket Lars Jeding också säger sig ha, så kan man inte överlåta åt apoteken att styra vilket läkemedel patienten faktiskt ska få, säger han. Ska man införa möjligheten till generisk substitution så måste det vara läkaren och patienten som tillsammans bestämmer om det förskrivna läkemedlet får substitueras. Detta kan då  anges på receptet.
Som förslaget är utformat, menar Ulf Edstedt, att det inte är säkert att man som patient själv får bestämma vilket preparat man ska ha.
? Det är inte självklart att man som patient kommer att kunna säga nej till en substitution om man inte vill ha ett generikum, säger han. 

Värdet av apotekens läkemedelsförsäljning var förra året drygt 18 miljarder kronor, vilket var en minskning med 10 procent jämfört med 1996. Men då ska man komma ihåg att statistiken förrycktes av hamstringen i slutet av 1996.
Flyttar man över hamstringseffekten 1,3 miljarder kronor från 1996 till 1997 får man i stället en ökning av försäljningsvärdet med 3 procent; från 18,7 miljarder kronor 1996 till 19,3 miljarder 1997.
Även efter denna korrigering framstår det tydligt att den långvariga trenden av mer än 10-procentiga årliga ökningstal av läkemedelsförsäljningen har avlösts av låg ökningstakt.
Det verkar alltså som om läkemedelsreformen uppnått sitt syfte: att bromsa de kraftigt ökande läkemedelskostnaderna.

Besparing
2400 miljoner kronor
Framgången för reformen framstår än tydligare om man enbart tittar på receptläkemedlen. Reformen innebar bland annat att patienten fick ta en större del av kostnaden själv.
Statens andel av kostnader för receptläkemedel var 1996 12,8 miljarder kronor, inklusive extrakostnaden för hamstringen. 1997 sjönk statens andel till 10,4 miljarder kronor, en minskning med hela 19 procent. Samtidigt ökade patienternas kostnad för receptläkemedel med 11 procent, från 3,6 miljarder kronor 1996 till 4,0 år 1997.
Första året med den nya läkemedelsordningen blev en bra affär för landstingen. Enligt avtalet mellan staten och landstingen skulle 40 procent av mellanskillnaden mellan 12,66 miljarder kronor och de faktiska kostnaderna tillfalla landstingen.
Skillnaden blev 2,26 miljarder kronor. Av detta får sålunda landstingen 900 miljoner kronor att fördela mellan sig.

Minskningar över hela linjen
Användningen av samtliga huvudgrupper av läkemedel minskade förra året. Inte oväntat noterades den kraftigaste tillbakagången för läkemedel mot andningsvägarnas sjukdomar. Astmaläkemedel  var de som hamstrades i störst omfattning. Förklaringen var att dessa läkemedel från årsskiftet 1996-97 inte längre var kostnadsfria. Läkare skrev ut, och patienterna hämtade ut, läkemedel i rekordartad omfattning i slutet av 1996.
Allra mest omfattande var hamstringen av inhalerade steroider. Den gruppens försäljning mer än halverades under 1997. Selektiva betastimulerare var steget efter med en 40?45-procentig tillbakagång.
Läkemedel för hjärta och kretslopp fick också vidkännas en kraftig nedgång i användningen. Nedgången för blodtryckssänkande läkemedel kunde inte uppvägas av att lipidsänkande statiner fortfarande ökar sin försäljning.

Angiotensin-antagonister
mot strömmen

Samtliga grupper av blodtryckssänkande läkemedel gick bakåt, utom den allra nyaste, angiotensin-II-antagonisterna, som visade en ökning på cirka 10 procent.
Den kraftigaste kräftgången, bland hypertoniläkemedlen, noterades för kalciumblockerarna. Om detta är en avspegling av den stundtals intensiva debatten om dessa läkemedels värde, eller om andra skäl ligger bakom, är det svårt att uttala sig om. Kalciumblockerare hamstrades i stor omfattning. Detta har bidragit till den kraftiga tillbakagången 1997.
Nu är det inte längre kalciumantagonister som är den enskilt dyraste gruppen utan ACE-hämmarna.
Även användningen av vätskedrivande minskar kraftigare än genomsnittet för blodtryckssänkare. I detta avseende tycks de många utsagorna, om att det enbart är vätskedrivande och betablockerande medel som dokumenterat sänker dödligheten, klinga ohörsammade.

Massor av vitaminer
Användningen av vitaminer minskar, dock mindre än totalförbrukningen. Användningen var förra året knappt 600 miljoner definierade dygnsdoser. Utslaget på samtliga innevånare innebär det drygt 60 doser per år.
P-pillerdebatten var inte lika livlig 1997 som den var 1995?1996. Debatt om p-piller brukar följas av en nedgång i försäljningen. Så skedde även 1996. Förra året låg användningen kvar på samma nivå som året innan.
Antiobiotika är en annan ofta uppmärksammad grupp läkemedel. Under några år har användningen minskat. Så även 1997. Dock var tillbakagången begränsad. För penicilliner var användningen oförändrad jämfört med föregående år.

Kostsamma nervläkemedel
Läkemedel mot nervsystemets sjukdomar kostade mest förra året, liksom föregående år. 1997 hamnade värdet på försäljningen på drygt 3,6 miljarder kronor, en liten minskning jämfört med 1996.
Receptfria smärtstillare och febernedsättare har en stabil marknad och ökade något. Neuroleptika och sömn- och lugnande medel noterade en kraftig värdeökning, samtidigt som användningen räknat i definierade dygnsdoser minskade. Äldre billiga läkemedel byts ut mot nya och mer effektiva läkemedel som samtidigt kostar mer.
Sammanfattningsvis var läkemedelsåret 1997 ett annorlunda år med kraftig nedgång i försäljningen. Men nu har hamstringseffekten klingat av och nu kommer den verkliga prövningen för läkemedelsreformen.
I år för vi se om det faktum att landstingen nu håller i läkemedelsbörsen leder till lägre kostnadsökningar. I en prognos förutspår Apoteket AB att kostnaderna för receptläkemedel kommer att öka med 6 procent i år. Samtidigt sägs det att de stora förändringarna i förmånssystemet och finansieringen gör spådomar om framtiden osäkra. 

Av landets drygt 4 miljoner hushåll lät 4,8 procent, eller cirka 200 000, bli att hämta ut läkemedel på grund av att de inte hade råd förra året. Det visar en undersökning som Socialstyrelsen gjort under tiden januari-oktober 1997. Inte förvånande är det hushåll som består av ensamstående med barn eller hushåll med arbetslösa, studerande, långtidssjukskrivna, förtidspensionerade eller hemarbetande som är överrepresenterade bland dem som säger sig ha avstått läkemedel av ekonomiska skäl.
? Det är inget jättealarm, men det är klart att 200 000 hushåll är många, säger Cecilia Claesson, projektledare för läkemedelsprojektet på Socialstyrelsen och ansvarig för studien. Den här undersökningen ger oss en varningssignal om vilka grupper vi måste titta extra på.

Ska studeras noggrannare
Det är omöjligt att avgöra hur det nya högkostnadssystemet ? där patienterna får betala mer än tidigare ? har slagit eftersom detta är den första studien i sitt slag. Men Socialstyrelsen ska under 1998 göra en ny undersökning med djupintervjuer med de socio-ekonomiska grupper som är särskilt utsatta, bland annat hushåll med astmasjuka barn, ensamstående med barn, men även pensionärer. Pensionärerna är viktiga att följa upp trots att studien visar att de prioriterar läkemedelsutköp högre än genomsnittet ? endast 3 procent av hushåll med pensionärer har avstått läkemedelsutköp under undersökningstiden.
? Vi vet ju inte om man avstår från någonting annat som man kanske behöver ännu mer, säger Cecilia Claesson. Pensionärerna prioriterar sina läkemedelsutköp, men de kanske äter sämre för att kunna göra det.
De vanligaste läkemedelsgrupperna som hushållen inte hade råd med var läkemedel mot astma och allergi (23 procent), smärtstillare (17 procent) och medel mot magsår (10 procent). n

Nyligen öppnade amerikanska Astra Merck en plats på Internet för information om syrarelaterade sjukdomar och Prilosec (varunamn för omeprazol i USA) ? ?24  hour acid control infocenter?.
Hemsidan innehåller mycket information, från grundläggande medicinska förhållanden om sjukdomar i mag-tarmkanalen som hör samman med magsyran, till produktinformation om omeprazol. Den nyfikne kan titta på omeprazolmolekylen och läsa om den.
Om du undrar om dina obehag beror på halsbränna kan du få svar på dina frågor. Du kan också testa dina kunskaper i en frågesport.

GlaxoWellcomes svenska dotterföretag har öppnat en ambitiös hemsida på Internet. Här kan den intresserade lära sig mer om företaget och dess produkter.
Det ingår en omfattande avdelning med frågor till läkare om en rad olika sjukdomstillstånd och symtom. Dels finns gamla frågor och svar och dels kan man själv ställa nya frågor. De medicinska områden som förekommer är astma, cancer/illamående, epilepsi, hösnuva/näsallergi, infektion, mage/tarm, migrän/Hortons huvudvärk och narkos, det vill säga sådana indikationer där GlaxoWellcome har egna läkemedel.