Månads arkivering juli 2002

Imigran fungerar som en testpilot för den svenska principen att parallellimporterade läkemedel ska vara minst 10 procent billigare än originalet för att det ska omfattas av läkemedelsförmånen. Paranova Läkemedel utmanar denna praxis genom att ändå lansera preparatet utanför förmånen.
Dessutom har företaget överklagat Riksförsäkringsverkets beslut att inte godkänna Paranovas förslag till pris, eftersom detta endast låg 5 procent lägre än originaltillverkaren GlaxoWellcomes pris. Överklagandet görs hos regeringen, det vill säga socialdepartementet.

Vill sätta priset själva
Innan departementet uttalar sig ska Riksförsäkringsverket lämna sina synpunkter på överklagandet. Detta hade inte skett när detta nummer av Läkemedelsvärlden går i tryck. I nästa steg ska socialdepartementet ta ställning till överklagandet.
I sin överklagan skriver Ulf Janzon, VD för Paranova Läkemedel, att ett läkemedel bör omfattas av läkemedelsförmånen på lika villkor oavsett om det är parallellimporterat eller ej.
Att parallellimportören ändå kommer att ha ett lägre pris är självklart, eftersom priset är det enda en parallellimportör kan konkurrera med. Hur stor prisskillnaden skulle bli bör avgöras på marknaden, inte med statliga direktiv, anser Ulf Janzon.
Riksförsäkringsverkets nuvarande praxis är att ett parallellimporterat läkemedel måste vara minst 10 procent billigare än det som först lanserades på den svenska marknaden.
Denna praxis skulle kunna få en märklig konsekvens. Allt fler läkemedel godkänns via den centrala EU-proceduren samtidigt i samtliga EU-länder. Men det kan ibland ta lång tid innan originaltillverkaren lanserat medlet i de befolkningsmässigt mindre medlemsländerna som Sverige.

Upp- och nervända världen
Det kan få till konsekvens att en parallellimportör hinner ta in ett nytt läkemedel till Sverige innan originaltillverkaren gör det. Enligt dagens regler ska då först parallellimportören förhandla fram ett pris med riksförsäkringsverket.
Men vad händer när originaltillverkaren vill lansera samma läkemedel i Sverige två månader senare?
? Vad jag kan förstå måste då Riksförsäkringsverket se till att originaltillverkarens produkt blir 10 procent billigare än parallellimportörens, säger Ulf Janzon.

Lars Jeding föreslår i sin utredning att prisbildningen på läkemedelsområdet på sikt ska bli fri och inte längre underkastas statliga prisförhandlingar. Istället ska en statlig myndighet övervaka prisutvecklingen och kunna gripa in om priserna blir oskäligt höga.
Systemet är hämtat ifrån Kanada och är det enda exemplet i världen på att fri prissättning faktiskt resulterat i lägre priser. I övrigt visar exemplen på fri prissättning i den tredje och sista delen av utredningen, ?De 39 stegen?, på det motsatta.
Orsakerna till att den kanadensiska modellen har lyckats där de andra har misslyckats är främst två. Avsaknad av egen forskande läkemedelsindustri och möjligheten att dra in patentet om företaget inte lyder myndigheten.
Sverige däremot har en stark läkemedelsindustri och hamnar därför i ett annat läge.
? Det är klart att alla länder med en egen läkemedelsindustri kliver på två streck när det gäller läkemedelspriser, säger Lars Jeding. Dels vill man ha låga priser, men samtidigt vill man ha en framgångsrik industri och har därför stor förståelse för höga priser.
Och att ett svenskt system skulle kunna använda metoden att dra in patent är helt utesluten bl a på grund av internationella patentöverenskommelser. Istället menar Lars Jeding att ett lika effektivt maktmedel för myndigheten vore att hota med att publicera artiklar och rapporter om företag som tagit orimligt höga priser för sina läkemedel.
? Jag tror inte att de stora läkemedelsfirmorna vill schavottera i sådana sammanhang, säger han.

Behandlingen går ut på att förhindra den allergiska reaktionen genom att bindningen av IgE till mastcellerna blockeras. Det görs med en monoklonal antikropp som binder till de allergiska antikropparna så att de inte kan fästa på mastcellerna.
Den nordiska studien kommer att pågå under björkpollensäsongen och beräknas vara klar i slutet av juni. De aktuella studierna syftar till att ta reda på hur stora doser av medlet som behövs och hur ofta. Försökspersonerna kommer därför att få sprutor i olika intervall.
Studier med den aktuella substansen har tidigare gjorts i USA på 600 personer med bra resultat. Det ger relativt få biverkningar, patienterna kan få en rodnad runt sticket och vissa kan få en lätt nässelfeber. Studierna visade att behandling med den monoklonala antikroppen reducerade nivåerna av IgE i serum och dämpade både tidiga och sena svar på inhalerat allergen vid allergisk astma. Reduceringen av fritt IgE uppträdde omedelbart och var maximalt efter 6 veckors behandling.
Metoden kan även användas mot andra typer av allergier än björkpollen. Man räknar med att det kan dröja mellan fem och tio år innan läkemedlet finns tillgängligt. 
Intresset för att delta i studien har varit stort. När läkarna i Umeå annonserade efter 20 försökspersoner hörde över 100 personer av sig.

Apoteket AB har stora möjligheter att bedriva en offensiv information om läkemedel. Man ska utnyttja sin unika ställning med ett ben på apoteket och ett ben i sjukvården. Det är en del av strategin för Apoteket inför de förändringar som kan komma i kölvattnet av Lars Jedings utredande.
Bland annat föreslår Jeding att staten tar ett hårdare grepp över den framtida läkemedelsinformationen (se Läkemedelsvärlden nr 5-98, sidorna 11?13). Bo Holmberg, chef för Apotekets sektor Farmaci/Marknad, har lite till övers för förslagen.
? Lars Jeding ser det ur ett centralt perspektiv och vill följaktligen centralisera informationen. Vi samarbetar med landstingen, Läkemedelsverket och SBU med flera. Ett statligt verk måste stimulera denna utveckling, säger han
Som en följd av Apotekets strategi kommer Bo Holmbergs arbetsuppgifter att koncentreras till farmaci: statistik och informationsfrågor. Marknadsfrågorna ska hanteras av en marknadsdirektör, en tjänst där tillsättningen sker inom kort.

Underskott på analys
Inför kommande utmaningar ska Apoteket satsa kraft på att utveckla kompetensen inom läkemedelsinformation.
? Det finns en överproduktion av läkemedelsinformation idag. Men det finns ett underskott på analys av vad som händer sedan. Vi har unika möjligheter att samla kunskaper om vad som händer när läkemedlen når konsumenterna, säger Bo Holmberg.
Läkemedelsprofiler är en del av den kundanpassade information Apoteket ska utveckla. Informationsapotekare är en annan. Idag har företaget cirka 60 stycken informationsapotekare som kan hjälpa exempelvis läkemedelskommittéer.
? Dessa ska femdubblas till 300 stycken under en treårsperiod. Vi kommer att utbilda både generalister och terapispecialister, säger Bo Holmberg.

Använda informationen bättre
Den information om läkemedelsanvändningen som samlas i apotekens datorer är en guldgruva. Det finns också, inte minst från landstingen, stort intresse att få del av denna enorma informationsmassa.
Bo Holmberg sitter just nu och formulerar hur Apotekets policy ska vara när det gäller försäljning av tjänster baserade på denna information.
? Eftersom vi idag inte är vinstdrivande så ska vi i princip enbart ha täckning för våra kostnader. Men detta kan naturligtvis komma att ändras beroende av vilka beslut som tas av regering och riksdag så småningom, säger han.
För närvarande sker stora investeringar i apotekens datasystem. När dessa är installerade kommer exempelvis varulistor att ligga on-line. Att sammanställa statistiska uppgifter kommer då också att gå mycket snabbare.
Vart Apoteket strävar råder det inte tvivel om.
?Vi ska vara bäst på läkemedelsinformation i kombination med uppföljning av dess effekter på förskrivning och användning, säger Bo Holmberg, utan att tveka.

Det finns många olika teorier om orsakerna till demens och Alzheimers sjukdom och man har därför prövat olika angreppssätt för att kunna behandla sjukdomen. Trots att de bakomliggande orsakerna för olika former av demens varierar finns det gemensamma drag i sjukdomsförloppet. Det är också en klinisk erfarenhet att många patienter har både Alzheimers sjukdom och vaskulär demens samtidigt.
Ett nytt läkemedel, propentofyllin, har i en ny studie visat effekt på både Alzheimers sjukdom och vaskulär demens. Studien gjordes vid 19 centra i Europa, däribland Sverige med totalt 260 patienter. Hoechst Marion Roussel har nu lämnat in en ansökan om registrering till den europeiska registreringsmyndigheten och räknar med att medlet kan finnas på marknaden under hösten.

Bra långtidseffekter
Professor Bengt Winblad vid Huddinge sjukhus tycker att behandlingsresultaten hittills verkar lovande.
? Det har visat bra långtidseffekter och bromsar upp sjukdomen, men det är inte några dramatiska förbättringar, säger han. Det har effekt även på vaskulär demens där vi inte har något läkemedel idag.
Genom att det är verksamt mot båda typerna av sjukdomen innebär det i praktiken att det kan sättas in tidigare än andra medel, man behöver inte utreda sjukdomsorsaken först.
? Ett problem som företaget måste lösa är att propentofyllin måste tas en timme före måltid tre till fyra gånger om dagen, säger Bengt Winblad. Det kan bli svårt för en dement person att komma ihåg sina mediciner. Det är ännu för tidigt att säga om propentofyllin skall användas samtidigt som andra medel för Alzheimers sjukdom, det finns inga sådana studier gjorda.
Propentofyllin, som är ett xantin-derivat, har visat en god säkerhetsprofil och få biverkningar. Det kommer troligen inte att bli så dyrt som de existerande alzheimerläkemedlen.

Skyddar nervceller
Propentofyllin sägs skydda nervceller i hjärnan från att skadas och minskar hastigheten på sjukdomsförloppet. Det påverkar gliaceller i hjärnan som man tror är inblandade i bildningen av det skadliga plack som bildas vid Alzheimers sjukdom.
I studien undersöktes minne och inlärning, allmänt välbefinnande och förmåga att utföra vardagliga aktiviteter. Läkare och psykologer kunde se förbättringar på alla dessa funktioner utom förmågan att utföra normala vardagssysslor. Studien genomfördes under ett år och visar att effekten av propentofyllin kvarstår under hela uppföljningsperioden. I allmänhet ökade förbättringen ju längre patienten behandlades. De bästa resultaten uppvisades ofta efter sex månader eller mer.
Takrin och donepezil, de två läkemedel som finns registrerade i Sverige mot Alzheimers sjukdom, verkar genom att hämma nedbrytningen av acetylkolin och förlänga verkan av neurotransmittorn. 

Göteborgs och Lunds universitet har ansökt om rätt att utfärda apotekarexamen. En grupp med tre sakkunniga har gått igenom deras ansökningar och avstyrker i dagsläget båda ansökningarna. De tre sakkunniga är Birthe Jensen, rektor vid Danmarks Farmaceutiske Højskole, Jan  Karlsson, professor vid universitetet i Oslo samt Lennart Paalzow, professor och dekanus för Farmacevtiska Fakulteten i Uppsala.
Lunds universitet avser att inrikta apotekarutbildningen mot läkemedelsindustrins behov, särskilt teknologi. De tänker sig att ta emot 30 nybörjare varje år och inrätta en institution för farmaci. De sakkunniga menar att den nödvändiga inriktningen mot läkemedel saknas för de kemiska  och biovetenskapliga ämnena. I Göteborg bör en utökning av analytisk kemi göras och läkemedelskemin bör stärkas.
En stor del av lärarna ska ha farmaceutisk bakgrund och det måste redovisas en plan för hur det ska uppnås både för Lunds och Göteborgs del. Båda universiteten har förutsättningar att starta apotekarutbildning om de genomför de föreslagna kompletteringarna menar de sakkunniga.
Nu ska både Lunds och Göteborgs universitet yttra sig över de sakkunnigas rapport och de har maj månad på sig.
? När Göteborg och Lund har sagt sitt kommer Högskoleverket att fatta beslut, säger Stefan Odeberg på Högskoleverket.
Det har dock aldrig hänt hittills att Högskoleverket har gått emot ett utlåtande från sakkunniga.

Läkemedelsföretagen försöker hitta nya vägar att föra ut sina budskap och marknadsföra sina produkter. Pharmacia & Upjohn har provat en variant genom att göra en återkommande tidskrift om rökavvänjning, under det positivt klingande namnet ?fri?. Uppenbart vill man förmedla den känsla en rökare ska få om han/hon kan sluta röka ? underförstått med hjälp av företagets Nicoretteprodukter.
Under tidskriftens huvud anges att skriften är ?en tidning om rökavvänjning?. Den har en tydlig redaktionell karaktär och produkten Nicorette omnämns inte på första sidan.
? Tidskriften är otydligt utformad och ger ett felaktigt intryck av att vara en produktoberoende tidning om rökavvänjning, säger industrins informationsgranskningsman (IGM) Göran Wennersten.
Den utgåva av ?fri?  som IGM granskat är nr 4/97. Sedan dess har ytterligare ett nummer utkommit, men det producerades innan IGM kommit med sitt utslag.
Skriften är marknadsföring av företagets Nicoretteprodukter, anser IGM. Och eftersom han klassar skriften som läkemedelsinformation ska den också granskas enligt de spelregler som finns uppställda för läkemedelsinformation.
? Ett krav är att läkemedelsinformation ska vara lätt att känna igen, ett krav som inte uppfylls i detta fall, säger Göran Wennersten.

Förvånat företag
I skriftens ledare framträder produktchefen för Nicoretteprodukterna Jonas Bauer som ansvarig, något som accentuerar att skriften är utgiven med ett kommersiellt syfte.
? Han blev mycket förvånad när jag hörde av mig i ärendet. På företaget kunde man först inte alls förstå att man gjort något fel, säger Göran Wennersten.
Företagets reaktion visar på behovet av tydliga gränser mellan redaktionell text, som omfattas av tryckfrihetsrättsliga regler och läkemedelsinformation, som omfattas av de regler läkemedelsföretagen själva enats om och satt på pränt.
I och med att skriften av IGM klassades som läkemedelsinformation ska det finnas viss minimiinformation (artikel 17 i Regler för läkemedelsinformation). Utöver namn och beredningsform ska verksam substans och mängd, indikation och erforderliga varningsföreskrifter anges, det vill säga valda delar av FASS-texten.
Sammanfattningsvis fann IGM att tidskriften stred mot god branschsed när det gäller läkemedelsinformation och företaget ska därför betala 50 000 kronor i en så kallad IGM-avgift.

Accepterar beslutet
Pharmacia & Upjohn höll inte med IGM i sakfrågan, men valde dock att inte överklaga beslutet till NBL, Nämnden för bedömning av läkemedel.
   ? I våra diskussioner med IGM har vi förstått att tidningen kan godkännas om vi gör ett par smärre ändringar. Därför valde vi att inte gå vidare till NBL. Hade det funnits större skillnader hade vi kanske överklagat, säger Håkan Magnusson, marknadsdirektör för Pharmacia & Upjohns egenvårdsprodukter.
Det är framför allt två ändringar som planeras. För tidningen anses viktig för företaget som ska fortsätta ge ut den.
? Det ena är att lägga in FASS-texten någonstans i tidningen. Det andra är att på något sätt, exempelvis i tidningshuvudet tydligare tala om att ?fri? är en marknadstidning för Nicorette, säger Håkan Magnusson.
Även om tidningens ? liksom företagets ? syfte självfallet är kommersiellt, så har ändå ?fri? en annan prägel än ?ren reklam?, till exempel annonser i olika medier.
? Vi har sett att det finns ett enormt behov av allmän information kring rökavvänjningsfrågor. Därför är ett syfte att tidningen ska samla nationell och internationell information. Vi citerar exempelvis andra tidningsartiklar och nyhetsartiklar om rökavvänjning, säger Håkan Magnusson.

Pfizers impotensmedel Viagra har orsakat ett veritabelt börsrally i Pfizeraktien på Wall Street under våren. Detta är bara det senaste exemplet på att läkemedel allt oftare figurerar i huvudrollen på världens aktiebörser. Ett mera närliggande exempel är naturligtvis Losec som har lyft Astras aktiekurs många gånger om sedan starten för tio år sedan. Intresset för läkemedelsaktier är enormt. Bara sedan förra året har antalet aktieägare i Astra mer än fördubblats.
Givetvis är det glädjande att det går bra för läkemedelsföretagen på börsen. De stigande aktiekurserna och det ökande intresset är belöningen för ett långvarigt arbete att få fram den där riktiga storsäljaren ? läkemedlet med stort L. Men medaljen har dock en baksida. På samma gång som läkemedelsföretagen blev aktieanalytikernas kelgrisar nummer ett ökade också kraven från samma aktieanalytiker på företagen att ständigt prestera bättre. Snabbare försäljningsökningar, högre vinster, bättre avkastning. Ett symbiotiskt förhållande, där läkemedelsföretagen behöver analytikerna för att hålla kursen uppe och analytikerna behöver läkemedelsföretagen för att göra snabba affärer, har skapats. Ju viktigare det blir för företagen att hålla aktiekursen på en stadigt stigande kurs ju farligare blir detta förhållande.
Aktiemarknaden är nämligen kortsiktig med snabba klipp som främsta ledstjärna medan läkemedelsvärlden är enormt långsiktig med produkter som tar 10?12 år att utveckla. Läkemedelsbranschens fundament är dessutom att den måste vara innovativ. Något som gör att läkemedelsföretag ibland måste våga satsa, i princip, allt på ett kort för att lyckas. Vilken blir effekten av de allt starkare kraven från aktiemarknaden? Kommer företagsledningarna att våga satsa på riskprojekt som kan ge de riktigt stora innovationerna eller blir de så rädda för att göra fel ? med en omedelbar kvittens på sitt misstag i form av en kraftigt sänkt aktiekurs ? att de inte törs? Tänk bara på historien om Losecs utveckling och hur forskarna på Hässle fick kämpa mot en alltför försiktig företagsledning. Och det var för 15?20 år sedan, hur mycket försiktigare är man inte idag?
Det finns en risk att aktiemarknadens ständiga krav på ökad avkastning får företagsledningar att bromsa och hålla igen på kreativiteten och sätta tvångströja på forskarna. Låt inte aktiemarknadens krav hämma forskningen.

I detta nummer (sid 25) redovisar vi den läsarundersökning vi genomfört under våren. Ni läsare ger tidningen ett utomordentligt gott betyg och vi som arbetar med tidningen är givetvis mycket glada och stolta över det. Tack ska ni ha. Men tro för den skull inte att vi lutar oss tillbaka och vilar på lagrarna. Vi arbetar ständigt med att förbättra tidningen för att Läkemedelsvärlden ska bli ett ännu bättre redskap för dig i din yrkesroll ? din främsta källa till vad som händer på läkemedelsområdet.
Något som många dock efterlyser i läsarundersökningen är att Läkemedelsvärlden borde vara ett bättre debattforum och det är något som vi gärna ser, men den främsta drivkraften för detta är du. Det händer just nu otroligt mycket i det Läkemedelssverige som du är en del av, hela läkemedelsområdet är i omdaning genom ett antal olika utredningar. Vad tycker du om dem och det som blir resultatet om de genomförs? Vad tycker du om utvecklingen som skissas här ovan? Vi vill veta, dina kollegor vill veta. Gör din röst hörd i Läkemedelsvärlden, det är viktigt, inte bara för att du då delar med dig av dina tankar till dina kollegor utan också för att den demokratiska processen ska fungera. Du är en del av Läkemedelssverige, skriv till oss och visa vad du tycker.

Glatirameracetat (Copaxone), som tidigare kallades co-polymer 1, är godkänt i USA för att minska antalet skov hos patienter med MS, multipel skleros, där sjukdomen uppträder i skov. I Sverige är det ännu inte godkänt, men används på licens.
Produkten består av acetatsaltet av en blandning av syntetiska polypeptider; L-formerna av aminosyrorna alanin, glutaminsyra, lysin och tyrosin. Den inhiberar, eller modifierar, allergisk encefalomyelit hos flera olika arter i laboratorieexperiment.
I en placebokontrollerad dubbelblind multicenterstudie ingick 251 patienter med skovartad MS, varav hälften fick placebo. Ursprungligen skulle studien pågå i två år, men den förlängdes med 1?11 månader, så den totala aktiva tiden var 25?35 månader.  Glatirameracetat gavs dagligen som subkutana injektioner.
Den aktiva substansen minskade antalet skov och den förlängde den skovfria tiden. Antalet skov minskade med 32 procent. Knappt 34 procent av patienterna som fick aktiv substans var skovfria under hela studien mot 25 procent i placebogruppen. Mediantiden till det första skovet var 287 dagar respektive 198 dagar.
Man mätte också graden av neurologiskt handikapp. Under studiens gång förbättrades 27 procent av de aktivt behandlade patienterna och 12 procent av patienterna som erhöll placebo. 31 procent av patienterna i placebogruppen försämrades, jämfört med 18 procent i den aktivt behandlade.
Biverkningar var vanliga, men lindriga. Två tredjedelar av de aktivt behandlade och en tredjedel av placebokontrollerna fick lokala hudreaktioner efter injektionen. Besvären var övergående och inga fall av hudnekros sågs.
Studien sponsrades av det israeliska företaget Teva, som marknadsför glatirameracetat.  
Neurology 1998;50:701?8
 

4S-studien har avkastat många data som stöd för att simvastatinterapi sänker kolesterolhalten och risken för hjärtkärlsjukdom. I en analys av en subgrupp finska patienter som ingick i 4S, fann man dock att risken för återkommande hjärtkärlsjukdom inte minskade för patienter som hade höga kolestanolnivåer när behandlingen inleddes.
868 patienter med tidigare hjärtkärlsjukdom ingick i analysen. Hälften fick placebo, hälften simvastatin 20?40 mg/dag. Studien pågick i fem år och tre månader. Effekter på serumlipidparametrar var likvärdiga med dem som sågs i analysen av hela patientgruppen i 4S.
Därefter studerades hur utfallet av simvastatinterapin varierade med olika parametrar. Gradvist ökande ut- gångsvärde för BMI (body mass index) samvarierade inte med risken för återkommande hjärtkärlsjukdom. Samma resultat fick man när man jämförde gradvist ökande nivåer av triglycerider, totalkolesterol, HDL- och LDL-kolesterol.
Den enda parameter där det sågs ett samband med utfallet av simvastatinbehandling var den ursprungliga kolestanolnivån (mätt som kvoten kolestanol/totalkolesterol).
I den fjärdedel patienter som hade de högsta nivåerna kolestanol var risken för nya hjärtkärlincidenter fördubblad (p<0,01).
Kolestanol är en av de steroler som är prekursorer (?föregångare?) i syntesen av kolesterol. Förekomsten är kopplad till upptaget i tarmen av kolesterol. Andra steroler, som lanosterol, desosterol och latosterol kopplas samman med individens egen kolesterolsyntes.
I den finska studien ökade den ursprungliga kolestanolkvoten med avtagande BMI och minskande triglycerider. Däremot minskade den med minskade HDL-kolesterol.
Författarna diskuterar orsaker till varför statinterapi inte är lika effektiv hos dem med hög kolestanol/kolesterolkvot. Sterolen är knappast aterogen (orsakar ateroskleros) i sig. Och i placebogruppen var risken för hjärtkärlincidenter inte kopplad till kolestanolkvoten.
I artikeln föreslås i stället att terapisvikten kan bero på att personer med hög kolestanolkvot har en högre absorption av, och en lägre egen syntes av kolesterol.
Preliminära data visar att personer med hög kolestanolkvot svarar på simvastatin med en mindre sänkning av kolesterolnivån.
Slutsatsen är alltså att det är befogat att mäta kolestanolnivån innan man påbörjar terapi med simvastatin. För personer med hög kolestanolkvot föreslås en kombinerad behandling med statiner plus blodfettsänkare som ökar kolesterolsyntesen, till exempel gallsyrebindande resiner.
Studien sponsrades av MSD, det företag som marknadsför simvastatin. 
British Medical Journal 1998;316:1127?30
 

Kvinnor drabbas i större utsträckning än män av biverkningar på grund av läkemedelsanvändning. Men den viktigaste faktorn bakom detta är att kvinnor helt enkelt använder mer läkemedel än män. Mängden rapporterade biverkningar står i direkt relation till konsumtionen.
Det finns anledning att påpeka att vi aldrig kommer att veta exakt hur vanliga biverkningarna är totalt sett. Läkemedelsverket vill helt enkelt inte ha in rapporter om alla enkla biverkningar av preparat som är kända. Det kan röra sig om huvudvärk, diarréer etc.
? Kända, triviala biverkningar ska inte rapporteras. Både vi och sjukvården har mer angelägna arbetsuppgifter, säger Bengt-Erik Wiholm, Läkemedelsverket.
Därför finns det inte heller säkra statistiska uppgifter om hur skillnaderna mellan kvinnor och män ser ut. På enstaka områden har man däremot noterat skillnader.
? Biverkningar förknippade med autoimmunitet är överrepresenterade bland kvinnor. Hypertoniläkemedlet Apresolin gav i sällsynta fall biverkningar som var lika dem som vid den autoimmuna sjukdomen SLE, systemisk lupus erythematos. Denna biverkning drabbade kvinnor i mycket högre utsträckning än män, säger Bengt-Erik Wiholm.

Könet riskfaktor
I en tidig svensk rapport från 1973 analyserades 310 biverkningsrapporter utan att man kunde finna könsrelaterade skillnader. Men i en utländsk studie från 1976 som omfattade biverkningar på akutsjukhus fanns samband mellan kvinnligt kön och höjd risk för biverkningar. Denna risk var oberoende av ålder och hur lång inläggningstiden var.
Det tycktes som om kvinnor tenderade att få gastrointestinala biverkningar medan biverkningar hos män oftare noterades som störningar i blodets funktion.
Även om män mindre ofta drabbades av biverkningar så var de i högre utsträckning livshotande. 15 procent av alla biverkningar hos män var allvarliga; hos kvinnor var andelen allvarliga fall 4 procent.

Allergiska hudbiverkningar
Ökad benägenhet för gastrointestinala biverkningar hos kvinnor sågs även i en studie från 1980. Även denna utfördes på sjukhus. Enligt studien utvecklade kvinnor oftare allergiska hudbiverkningar medan män oftare drabbades av störningar i kroppens balans av olika elektrolyter.
I denna studie var antalet distribuerade läkemedel, ålder och sjukhusvistelsens längd lika. Men bland männen fanns signifikant fler patienter med underliggande lever- och njursjukdom.
I en översiktsartikel (Drugs 1995;50(1):1?6) konstaterar Judith Kano, Kimberly Yonkers och Jonathan Cole att det finns flera faktorer som orsakar skillnaderna mellan könen:
? Olika farmakokinetik och farmakodynamik mellan könen.
? Skillnader i kroppens nivåer av fritt cirkulerande hormoner.
? Användning av läkemedel som påverkar metabolismen av läkemedel i levern.
? Olika frekvens användning av vissa läkemedel.
? Skillnader i rapportering.

Lägre vikt ger högre dos
Ett enkelt konstaterande är att kvinnor ofta får högre dos av ett läkemedel helt enkelt för att kvinnor i genomsnitt väger mindre än män och att ordinerat antal tabletter  ofta inte tar hänsyn till vikten.
Lite mer komplicerat blir det när man tar in absorptionen av läkemedel i mag-tarmkanalen. Man har noterat skillnader i utsöndringen av syra (kvinnor utsöndrar mindre mängder av saltsyra) i magsäcken och detta kan ha betydelse för upptaget. Magsäcken töms också långsammare hos kvinnor. Det senare påverkas av hormoner. Hormonutsöndringen under en graviditet påverkar exempelvis tömningshastigheten.
Kvinnor har en högre andel fettvävnad än män vilket innebär att fettlösliga läkemedel kan få en annan fördelning i kroppen. Det gäller till exempel för diazepam där en större andel lagras initialt i fett varför serumhalten blir lägre. Vid långtidsbehandling kan ett diazepamlager byggs upp, vilket på sikt kan leda till förhöjda serumnivåer. För att undvika biverkningar måste dosen anpassas till dessa omständigheter.
Målorganet har också betydelse. En studie indikerar att kvinnor har ett högre blodflöde i hjärnan vilket skulle innebära att läkemedel i högre grad distribueras till hjärnan. Detta förhållande påverkar både effekten av det aktuella läkemedlet men kan också innebära en ökad risk för biverkningar för kvinnor.

Hormonernas spel
Östrogen, progesteron och testosteron kan ha betydelse för förekomsten av läkemedelsbiverkningar. De två förra leder till att enzymaktiviteter kan variera under en kvinnas menscykel.
Det finns fallrapporter om att plasmanivåerna av litium och tricykliska antidepressiva varierar under menscykelns gång, medan nivåerna av SSRI inte tycks variera i takt med hormonerna. Detta påverkar i sin tur risken för biverkningar.
Tillförda könshormoner, till exempel p-piller, kan förändra effekten av andra läkemedel och därmed ge en risk för biverkningar. Bensodiazepiner är en grupp läkemedel där sådana misstankar finns.
Det antidepressiva läkemedlet imipramin var i en studie så förhöjt vid p-piller-användning att författarna rekommenderade en sänkning av dosen imipramin med en tredjedel för att undvika överdosering.

Fertilitet riskfaktor
Kvinnans reproducerande förmåga är förknippad med ökad användning av läkemedel, inte bara p-piller. Menssmärtor leder till ökad konsumtion av NSAID. Blodbrist leder till ökad konsumtion av järntillskott. Vätskedrivande medel och läkemedel som motverkar rikliga blödningar är andra exempel på den ökade läkemedelsbelastningen.
Kvinnor går oftare till läkare, vilket i sig är en faktor för ökad läkemedelsanvändning. Dessutom finns rapporter om att sannolikheten är högre för en kvinna att lämna sin läkare med ett recept i handen. Vilket i sig är en riskfaktor för biverkningar. 

Det har på senare år uppmärksammats allt mer att kvinnor är dåligt representerade i studier och kliniska prövningar. Det har särskilt gällt de stora studierna på hjärtkärl området som ofta varit gjorda på enbart män trots att hjärtkärlsjukdom är lika vanligt hos kvinnor över 55 år. Den ökade medvetenheten har lett till att fler kvinnor inkluderas i studier som gäller högt blodtryck och höga blodfetter, men fortfarande är det för få kvinnor i stora studier av hjärtsvikt och angina pectoris. Forskning har visat att det finns flera rent biologiska skillnader som beror på hormonella olikheter, metaboliska olikheter och på att vi är olika byggda.
Att kvinnor ursprungligen uteslöts från kliniska studier beror på de risker som kan uppstå vid en eventuell graviditet. Det gör också att det ofta är både dyrare och krångligare att inkludera kvinnor i studierna eftersom det kan krävas graviditetstester, samtycke av mannen osv.
I USA hade man fram till 1993 regler som sa att kvinnor inte fick vara med i kliniska studier. Det amerikanska läkemedelsverket, Food and Drug Administration (FDA) uteslöt kvinnor i fertil ålder från fas I och tidiga fas II studier. Sedan dess har det getts ut riktlinjer både av National Institute of Health (NIH) som reglerar hela den offentliga forskningen i USA samt FDA som kom med nya regler i februari i år.
Sedan FDA ändrade sina regler 1993 har företagen haft möjlighet att ta med kvinnor i fertil ålder, men det har visat sig att kvinnor fortsätter att uteslutas från studier, främst sådana som gäller livshotande sjukdomar. Omkring 25 procent av studierna utesluter systematiskt kvinnor. FDA är inte nöjd med läkemedelsindustrins ansträngningar att inkludera kvinnor i fertil ålder i dessa studier och har nu gått så långt att man hotar med att stoppa kliniska studier som exkluderat kvinnor tills detta åtgärdats.
FDA:s strävan att få fler kvinnor och äldre patienter i kliniska studier har gett resultat totalt sett. En undersökning som gäller åren 1988 till 1991 visade att det var kvinnlig majoritet i kliniska studier som gällde sjukdomar som är vanligare hos kvinnor.
De flesta andra länder har lagar som tillåter kvinnor att vara med i kliniska studier, men som inte kräver att ett visst antal kvinnor finns med. Forskare är därför ofta fria att exkludera kvinnor från prövningar.

Tillräckligt antal kvinnor
National Institute of Health var först med att införa regler om att inkludera tillräckligt antal kvinnor i kliniska studier. NIH:s riktlinjer, som president Clinton upphöjde till lag 1993, innebär inte ett absolut krav på ett visst antal kvinnor i studierna. Däremot har omständigheterna under vilka kvinnor kan uteslutas från prövningarna skärpts. Varje klinisk studie måste inkludera ett tillräckligt antal kvinnor för att göra en välgrundad analys om kvinnor reagerar annorlunda än män i studien. Undantag kan göras för analyser där forskarna till exempel kan visa att det inte finns några signifikanta könsskillnader i hur man reagerar på läkemedlet eller att det kan vara skadligt för kvinnor. Ekonomiska faktorer kan däremot inte användas som argument.
De nya regler som FDA införde i år innebär skärpta krav för registreringsansökningar när det gäller att presentera data om säkerhet och effektivitet baserat på ålder, kön och ras. Reglerna innebär inte krav på företagen att utföra ytterligare studier, samla in mer data eller att ett visst antal kvinnor skall ingå i studierna. Reglerna gäller enbart presentation och bearbetning av data som redan har samlats in.
Enligt FDA är problemet inte att individer i dessa viktiga undergrupper saknas i kliniska studier. Det är snarare att data inte analyseras tillräckligt för att kunna identifiera faktorer som kan leda till olika svar på läkemedlet hos dessa individer så att man kan undvika interaktioner, göra nödvändiga justeringar i dos, med mera.
En undersökning som FDA gjorde visade att  trots upprepade påstötningar i olika föreskrifter hade företagen inte gjort tillräckliga säkerhets- och effektivitetsanalyser på dessa undergrupper. Dessa krav blir i den nya lagen helt klara.
I de nya reglerna har man också infört åtgärder för att få företagen att så tidigt som möjligt i en studie göra rätt urval av individer för att på så sätt undvika brister i senare registreringsansökningar. Företagen skall i sina årsredogörelser ange antalet personer i en klinisk prövning uppdelat på de tre undergrupperna.
Reglerna gäller inte kliniska studier som avser att studera friska frivilliga enbart, studier som gäller läkemedel enbart för män eller när företaget har eller planerar en kompletterande studie med kvinnor.

Mer exakta data krävs
Dr Vivian Pinn, som är chef för NIH:s avdelning för kvinnoforskning, anser att det finns många könsskillnader som behöver studeras ytterligare. Vi behöver ta reda på om det finns genetiska skillnader mellan män och kvinnor eller om det bara beror på hormoner. Hon menar att det ofta ges bristfälliga data om kvinnor i kliniska studier, särskilt när det gäller hormonstatus. I studier som gäller hjärtkärlsjukdomar vet man ofta inte om kvinnorna står på östrogenbehandling eller hur länge kvinnan har varit postmenopausal.
? Vi delar gärna in kvinnor i före och efter 50 år. Men det finns stora variationer i vid vilken ålder menopaus inträder och där behöver vi ofta få mer exakta data, säger hon.
Hon menar att det är få läkemedel som finns i klinisk användning idag som systematiskt har undersökts avseende om män och kvinnor svarar olika på det. I och med att vi har fått en ökad medvetenhet om dessa faktorer har det blivit mer klart att det finns viktiga tidigare okända skillnader i hur vissa läkemedel tas om hand och hur kroppen reagerar.

Inga regler i Sverige eller EU
Några motsvarande regler eller lagstiftning som i USA finns inte i Sverige. Man har börjat diskutera kring lagstiftning men det finns inte några mer konkreta planer ännu. Det diskuteras inte heller inom det europeiska läkemedelsverket.
? I Sverige har vi haft en annan utgångspunkt än i USA, där det har drivits som ett jämställdhetskrav, säger Kerstin Westermark på Läkemedelsverket. Det viktiga är att man inkluderar kvinnor i prövningar i den utsträckning som de kan förväntas behöva läkemedlet i framtiden.
Principen är att man skall göra kliniska prövningar på de patientgrupper som beräknas ta medicinen. Det måste ha gjorts prövningar på så många kvinnor att man till exempel kan göra en statistisk beräkning som går att utvärdera.
? Om det är ett läkemedel som skall användas av både män och kvinnor så anmärker vi naturligtvis på om det är en enkönad prövning när vi gör vår bedömning, säger Kerstin Westermark. Det förekommer dock sällan idag.
Hur man gör bedömningen beror sedan på i vilken fas som läkemedlet befinner sig i. Man gör inte gärna en fas I studie på fertila kvinnor, menar Kerstin Westermark. Däremot i fas III prövningar är kraven större på att inkludera kvinnor i studier om det är ett läkemedel som skall användas av kvinnor.
? Att man inte har haft med kvinnor har ju varit av skyddsskäl, säger hon. Det har varit vår utgångspunkt. Vi kontrollerar ofta hur man sköter preventivmedelssidan och hur man hanterar om kvinnan blir gravid eller riskerar att bli gravid.
Man gör graviditetstest innan man går in i en prövning och när det gäller prövningar där man är osäker på om det kan ha någon skadlig effekt på foster gör man upprepade graviditetstester vid varje kontroll under prövningen.
Kerstin Westermark tycker att det redan finns tillräckliga data om kvinnor som ingår i prövningarna när det gäller menopaus och östrogenbehandling.
? I alla prövningar måste man ju uppge vilken annan samtidig medicinering man tillåter och där kommer uppgifter om eventuell östrogen in, säger hon. Det finns alltid en beskrivning av vilka åldersgrupper man har med i studier, om det är kvinnor som får vara fertila och i så fall vilken typ av preventivmedel man får använda. 
 

För att illustrera komplexiteten i frågan om könsskillnader vid läkemedelsbehandling kan man betrakta läkemedelsgruppen bensodiazepiner. För substansen diazepam (Stesolid m fl) är det visat att kvinnor har ett signifikant högre clearance än män. Detta innebär att kvinnor eliminerar diazepam från plasma snabbare än vad män gör. Detsamma gäller för bensodiazepinen alprazolam (Xanor).
I direkt kontrast till detta elimineras bensodiazepinerna oxazepam (Sobril m fl), temazepam (inte tillgängligt i Sverige) och klordiazepoxid (inte tillgängligt i Sverige) snabbare av män än av kvinnor. Vid sidan av detta har man funnit att det inte finns någon skillnad mellan könen när det gäller metaboliseringen av nitrazepam (Mogadon m fl), triazolam (Halcion), lorazepam (Temesta) eller bromazepam (inte tillgängligt i Sverige).
Dessutom har man funnit en åldersberoende minskning av eliminationshastigheten hos män ? men inte hos kvinnor ? av diazepam, midazolam (Dormicum) och klordiazepoxid.

Inte kopplat till grupp
Det är alltså omöjligt att utfärda några generella regler som baserar sig på en viss läkemedelsgrupp utan läkemedel av samma farmakologiska klass och med liknande kemiska struktur kan visa mycket stora skillnader i sin könsbundna farmakokinetik.
Detta kan till viss del förklaras med att de olika substanserna metaboliseras på olika sätt. Oxazepam och temazepam, som eliminerades snabbare av män än av kvinnor, metaboliseras primärt genom konjugering vilket skulle kunna tyda på att detta sker i högre grad hos män än hos kvinnor. Diazepam, alprazolam och klordiazep-oxid elimineras huvudsakligen via oxidativ metabolism av olika isoenzym i cytokrom P 450-systemet vilket är ett tydligt bevis för att aktiviteten av dessa enzym skiljer sig åt mellan könen.

Snabbare eliminering
av erytromycin
Det kanske viktigaste isoenzymet, när det gäller metabolisering av läkemedel i människa, är CYP 3A4 som antas stå för metaboliseringen av över hälften av alla läkemedel.
I en genomgång av farmakokinetiska och farmakodynamiska könsskillnader (Drugs 1995;50(2):222-239) menar Robert Z. Harris och medarbetare vid det amerikanska läkemedelsverket, FDA, att det finns bevis för att unga kvinnor har ungefär 40 procent högre CYP 3A4-aktivitet jämfört med män. Det finns visat i ett antal studier att kvinnor har en signifikant högre elimination av läkemedel som erytromycin, verapamil, diazepam och midazolam som alla, uteslutande eller i mycket hög utsträckning, metaboliseras av enzymet CYP 3A4. Detta enzym katalyserar också hydroxyleringen av steroidhormoner och det faktum att kvinnor eliminerar steroidhormonerna prednisolon och metylprednisolon snabbare än män skulle också kunna tas som en intäkt för att kvinnor har en högre CYP 3A4-aktivitet. Det bör dock påpekas att det finns andra isoenzym än CYP 3A4 som också är involverade i prednisolons och metylprednisolons metabolism. I några studier har man dessutom inte kunnat visa några könsskillnader i metaboliseringen av substanserna dapson och nifedipin som också huvudsakligen metaboliseras av CYP 3A4. Så den samlade vetenskapen är inte helt samstämmig.

Dubbla propranolol-
koncentrationen
Men nu är det inte så enkelt att kvinnor metaboliserar alla läkemedel snabbare än män, eller ens att kvinnor generellt har en högre enzymaktivitet än män, som är fallet med isoenzymet CYP 3A4. För isoenzymerna CYP 2C19 och CYP 1A2 förefaller det nämligen vara precis tvärt om.
Ett flertal studier har visat att läkemedel som helt eller delvis metaboliseras av CYP 2C19 och/eller CYP 1A2 metaboliseras signifikant snabbare av män än av kvinnor. Ett exempel på detta är beta-blockeraren propranolol där män eliminerar substansen väsentligt mycket snabbare än kvinnor. Något som leder till att kvinnor kan ha näst intill dubbla plasmakoncentrationen av propranolol efter samma givna dos. Eftersom man har konstaterat att det tredje isoenzymet som är inblandat i propranolols metabolisering, CYP 2D6, inte är behäftat med några könsskillnader ligger det nära till hands att tro att skillnaderna i eliminationshastighet beror på skillnader i de andra två isoenzymernas aktivitet, samt i glukuronideringen.
Det finns också studier som visar att män eliminerar läkemedel som digoxin, paracetamol, temazepam och oxazepam snabbare än kvinnor. Dessa läkemedel metaboliseras via konjugering och tyder alltså på att den processen sker snabbare hos män än hos kvinnor.

Hormoner och p-piller
Utöver dessa skillnader i rena enzymaktiviteter mellan män och kvinnor finns det en mängd andra faktorer som varierar mellan kvinnor och män som kan påverka koncentrationen och effekten av ett läkemedel.
Kvinnor har t ex cirka dubbelt så mycket fett, procentuellt sett, i sina kroppar jämfört med män. Detta leder till att kvinnor får en annan distributionsvolym för fettlösliga läkemedel än vad män får. Studier tyder också på att kvinnor kan ha en annan renal utsöndring av basiska substanser än vad män har.
Yngre kvinnor har periodiska hormonsvängningar som påverkar hur de reagerar och hur deras kroppar tar om hand läkemedel. Hormonsvängningarna tar sedan slut vid menopaus och det tror man ligger bakom den minskning av CYP 3A4-aktiviteten som man ser hos äldre kvinnor, men inte hos äldre män.
En del kvinnor äter p-piller som i sig kan påverka hur andra läkemedel bryts ned. P-piller har dessutom länge varit ett krav för att kvinnor ska få delta i kliniska studier, eftersom man är rädd för de studerade substansernas eventuella fosterskadande effekter vilket innebär att de flesta data man har om yngre kvinnor baseras på kvinnor som tagit p-piller.

Inte bioekvivalenta doser
Den kliniska relevansen av dessa skillnader är dock väldigt sällan utredd och klarlagd. Om läkemedlet har ett brett terapeutiskt fönster behöver inte de farmakokinetiska skillnaderna mellan könen nödvändigtvis innebära skillnader i effekter eller biverkningar. Men alla läkemedel har inte breda marginaler och frågan är hur stora skillnader man kan acceptera mellan könen utan att kräva att det måste undersökas.
Ellen Vinge, klinisk farmakolog vid universitetet i Lund som har intresserat sig för könsskillnaderna ur ett läkemedelsperspektiv, menar att skillnaderna många gånger är så stora att deras kliniska relevans åtminstone bör studeras och inte bara ignoreras, som man gör idag.
? Läkemedelsverkets tolerans för bioekvivalens accepterar skillnader på +/- 20 procent. Många studier över farmakokinetiken mellan män och kvinnor visar betydligt större skillnader än så. Det innebär att män och kvinnor som behandlas med dessa läkemedel inte får jämförbara doser, säger hon.
Idag finns det en uppfattning att skillnaderna mellan människor generellt sett är så stora att könsskillnaderna egentligen inte spelar någon större roll. Men Ellen Vinge menar att det är fel sätt att närma sig problemet på.
? Man har tidigare sett stora interindividuella skillnader i undersökta populationer eftersom man inte har analyserat män och kvinnor separat i äldre studier, säger hon. Tittar man på grupperna var för sig så är jag säker på att spridningen är mindre i båda grupperna.
Hon jämför resonemanget med genom-snittet av svenska befolkningens längd. Om man istället mäter män för sig och kvinnor för sig får man två mått med betydligt mindre spridning och som dessutom beskriver verkligheten mycket bättre.
Skillnader i effekt finns
Det finns dock en hel del exempel på skillnader i både effekter och bieffekter mellan kvinnor och män vid läkemedelsbehandling. T ex så svarar unga kvinnor betydligt bättre på ? men får samtidigt mer biverkningar av ? det antipsykotiska preparatet klorpromazin jämfört med män. Det har också föreslagits att män som lider av depression och panikattacker ska behandlas med tricykliska antidepressiva läkemedel medan kvinnor med samma symtom svarar bättre på MAO-hämmare.
Kvinnor och män kan också reagera olika på antihypertensiv behandling och kvinnor verkar också få fler biverkningar av dessa preparat. Tyvärr är det omöjligt att dra några definitiva slutsatser eftersom kvinnor inte alltid har inkluderats i tillräckligt antal i de stora kardiovaskulära studier som gjorts.

Freedox enbart till män
Det mest påtagliga exemplet på att mäns och kvinnors metabolism skiljer sig åt är dock substansen tirilazad (Freedox). Tirilazad är en syntetisk icke-hormonell 21-aminosteroid som har cellskyddande effekt vid subaraknoidala hjärnblödningar ? men bara hos män.
Två stora studier med totalt cirka 2 000 patienter kunde 1996 och 1997 enbart visa signifikanta resultat på män. Tidigare hade man visat att eliminationen av tirilazad var cirka 40 procent högre hos kvinnorna. Preparatet är idag därför endast godkänt för behandling av män och är därmed det enda läkemedlet i den svenska läkemedelsarsenalen som enbart är indicerat på män, trots att sjukdomen drabbar båda könen.
Ingen vet säkert varför kvinnorna inte fick någon effekt, men man spekulerar i att tirilazad metaboliseras via enzymet CYP 3A4 eftersom det är en steroid och att kvinnor med sin högre aktivitet då skulle ha brutit ner substansen snabbare och därmed blivit utan effekt.
? Vi har därefter gjort nya studier med högre doser där vi enbart studerar kvinnor, säger Marianne Eriksson, produktchef för Freedox på Pharmacia & Upjohn. Dessa data håller nu på att sammanställas med de gamla studierna och kommer att presenteras senare i år.
I de nya studierna på kvinnor har man ökat dosen från 6 mg/kg som fungerade bra på männen till 15 mg/kg.

Inte mindre versioner av män
Eftersom kvinnor ibland metaboliserar läkemedel snabbare än män och ibland långsammare kan det vara svårt att se något mönster i variationerna i effekt mellan könen om man inte studerar skillnaderna noggrant, läkemedel för läkemedel.
Ellen Vinge menar att läkemedelsvärlden först nu börjar vakna upp och inse vilka frågor man måste ställa sig för att förstå sambanden.
? Som man ropar får man svar, säger hon. Utgår man ifrån att det inte finns några skillnader mellan män och kvinnor så hittar man naturligtvis heller inga.
Hon välkomnar de nya riktlinjerna från det amerikanska läkemedelsverket, FDA, som nu ?tvingar? in kvinnor i kliniska studier av livshotande sjukdomar. Detta har tidigare undvikits, främst på grund av rädsla att utsätta fertila kvinnor för potentiellt fosterskadande substanser. Men sedan har man i praktiken behandlat kvinnorna med dessa substanser, till och med när de varit gravida.
? Det finns så vitt jag förstår inga studier gjorda på kalciumantagonisten Plendil med kvinnor i fertil ålder. Trots detta skrivs Plendil ut till och med mot graviditetshypertoni, säger hon.
I Ellen Vinges framtidsscenario kommer den framväxande kunskapen om skillnaderna mellan könen leda till att man börja ange normaldoser i FASS för både kvinnor och män. I vissa fall kommer doserna för kvinnor att vara högre, i vissa fall lägre. Men man kommer att inse att man inte kan dra alla över en kam.
? Att undanta kvinnor från kliniska läkemedelsstudier gjordes i all välmening, men det resonemanget håller inte längre. Könsskillnader vid läkemedelsbehandling måste tas på allvar och undersökas. Nu har man börjat inse att man inte kan utgå ifrån att kvinnor är mindre versioner av män, säger hon. 
 

Det finns gott om vetenskapliga studier som visar att farmakokinetiken av olika läkemedel skiljer sig åt mellan män och kvinnor. Men vilken roll dessa skillnader egentligen spelar är det ingen som vet ? ännu.
Efter att tidigare ha förbjudit kvinnor i kliniska studier gjorde det amerikanska ?National Institute of Health?, NIH, och det amerikanska läkemedelsverket, FDA, 1993 en kovändning och började ställa krav på läkemedelstillverkarna att
inkludera kvinnor i kliniska studier.
Eftersom dessa krav inte uppfyllts tillräckligt väl har FDA i år infört hårdare regler som innebär att man tänker stoppa kliniska studier av livs-hotande sjukdomar som utesluter kvinnor.
Vid det svenska Läkemedelsverket menar man dock att de amerikanska kraven mer är en fråga om jämställdhet än vetenskap och man har inga planer på att införa några liknande regler här.
Vilka är då egentligen skillnaderna mellan kvinnor och män när det gäller läkemedel? Och är skillnaderna så stora att man måste ta hänsyn till dem? Sanningen är att det inte finns många läkemedel som man vet så mycket om att man kan svara på dessa frågor. Det är en av anledningarna till FDA:s krav.
Läkemedelsvärlden reder ut begreppen ? så långt det nu är möjligt.
 

Tvivel var det första professor Albert I Wertheimer kände när han fick reda på att han utsetts till årets Scheelepristagare.
? Socialfarmaci, som disciplin, är endast 25 år gammal och alltså väsentligt mycket yngre än de flesta andra ämnen inom farmacin. Jag hade därför svårt att tro att en företrädare för detta unga ämne skulle tilldelas ett sådant här pris. Jag ser det som ett erkännande, mer av ämnesområdet, än av mig som person faktiskt, säger han.
Albert Wertheimer är sedan hösten 1997 chef för Merck, Sharp & Dohmes avdelning för forskning kring medicinska utfall (outcomes research) i Philadelphia, USA. Bakom sig har han en lång karriär inom den akademiska världen med bland annat positioner vid universiteten i Virginia, Philadelphia, Minnesota och New York.

Ville inte stå bakom en apoteksdisk
Albert Wertheimer föddes i Buffalo, New York, för 56 år sedan. Han har levt hela sitt liv i stora städer på den amerikanska östkusten, förutom när han, under kortare perioder, har bedrivit forskning på andra orter i världen.
Han började läsa till apotekare 1960 i Buffalo därför att hans farbror, som var apotekare, övertygat honom om att det var ett framtidsyrke. I slutet av fjärde året av den femåriga utbildningen insåg dock Albert Wertheimer att han inte ville spendera resten av livet bakom en apoteksdisk. Han tog därför en sabbatstermin och läste en kurs i marknadsforskning vid handelshögskolan i Buffalo. Han fascinerades där av kopplingen mellan människans attityder och hennes beteende och efter avslutade apotekarstudier gick han tillbaka till handelshögskolan och tog en examen där också.
Efter doktorsstudier vidtog ett antal befattningar inom universitetet från biträdande professor till professor och slutligen dekanus 1990 vid ?College for Pharmacy & Science? i Philadelphia. Men att hamna högst upp i den akademiska karriären passade inte Albert Wertheimer alls.
? Arbetet som dekanus var till 100 procent administrativt och jag som älskar att undervisa saknade verkligen det som dekanus. Jag hade inte tid med några doktorander och jag hade inte heller tid med min egen forskning, säger han.
Så efter fyra års administrerande fick Albert Wertheimer nog och lämnade den akademiska världen. Istället blev han vice VD för ett sjukvårds- och apoteksföretag som heter ?First Help Services?. Och nu ytterligare fyra år senare sitter han alltså som chef för MSD:s resultatforskningsavdelning och han stortrivs.
? Nu kan jag göra allt det som jag ville göra vid universitetet, men aldrig hade resurser till, säger han.

Studerar verkligheten
Det Albert Wertheimer gör, tillsammans med sin grupp, är att undersöka hur läkemedlen fungerar ute på den verkliga marknaden efter FDA:s godkännande. Det handlar mycket om att undersöka kvoten mellan kostnad och nytta, att undersöka hälsoekonomin, men det blir också en hel del epidemiologi, berättar Albert Wertheimer.
Han känner sig inte begränsad av att arbeta åt ett multinationellt läkemedelsföretag eftersom MSD har läkemedel inom så många områden. Det finns nästan alltid något läkemedel som MSD har inom det område som Albert Wertheimer intresserar sig för.
? Det är klart att jag skulle nog få argumentera rätt bra för att få göra en studie kring mjäll eftersom MSD inte har några mjällpreparat, men det finns så många andra områden som är intressanta att det inte gör något. Jag har naturligtvis fått samma fråga av mina tidigare kollegor som är kvar vid universitetet och jag brukar säga att de är begränsade av ekonomin. Så jag antar att vi allihop är ungefär lika begränsade, men på olika sätt, säger han.

Skrev den första boken
Professor Albert Wertheimers största insats, menar han själv, är inte någon egentlig forskningsupptäckt utan istället när han, tillsammans med kollegan Mickey Smith 1974, skrev och gav ut den första läroboken i socialfarmaci. Det var när de två undervisade i Mississippi som de skapade läroboken genom att plocka material från olika håll och sätta samman det till en bok. Denna bok hade sedan en katalytisk effekt och möjliggjorde att socialfarmaceutiska institutioner kunde växa upp vid universitet i olika delar av världen, berättar han.
Albert Wertheimer beskriver farmacin som en stol med tre ben. Det ena benet är de fysiska vetenskaperna som t ex fysikalisk och organisk kemi. Det andra benet är de biomedicinska vetenskaperna som t ex farmakologi och galenik. Det tredje benet är socialfarmaci.
? Idag kan vi utan problem göra ett läkemedel som innehåller exakt 5,000 mg av en mycket väl kontrollerad substans, men om patienten inte förstår varför hon ska ta läkemedlet så tjänar det ju inte mycket till, säger han.
Han menar att alla tre benen behövs för att stolen ska stå stadigt. Socialfarmacins roll är att genom att använda psykologisk, sociologisk, epidemiologisk och medicinsk kunskap skräddarsy informationen till varje patient så att han eller hon kan ta till sig informationen och bli motiverad att ta sina läkemedel.
? En av de svåraste sjukdomarna är hypertoni där patienten inte känner av sin sjukdom, men måste fås att ta sin medicin som kanske orsakar biverkningar som gör att patienten känner sig sämre än innan han eller hon började ta medicinen. Det är en utmaning, säger han.

Hittade Scheele på Internet
Privat är Albert Wertheimer en usel tennisspelare, enligt honom själv. Han tycker om att läsa deckare, lyssna på musik och han och hans fru har en liten konstsamling. Han är gift för andra gången och hans hustru är också apotekare, ursprungligen från Barcelona i Spanien. I sitt nya äktenskap har Albert Wertheimer en sju år gammal dotter och i det tidigare två barn som nu har vuxit upp. Hans son håller på att slutföra sina doktorandstudier vid universitetet i Wisconsin och hans dotter läser vid universitetet i Minnesota.
Vem Carl Wilhelm Scheele var hade Albert Wertheimer endast en vag aning om när han fick beskedet om att han tilldelats priset, men efter en stund på Internet visste han allt om både Carl Wilhelm och Scheelepriset.
Han ser fram emot att få komma tillbaka till Sverige där han, i två omgångar, har varit för att studera Apoteksbolaget. Först 1975 då han tillsammans med Rune Lönngren utvärderade de första fem åren av bolagets existens. Sedan tio år senare, 1985, då de gjorde en liknande utvärdering för perioden 75?85.
? Apoteksbolaget är ett enormt socialt experiment, säger han. Men när vi undersökte det 1985 fungerade systemet. Det fanns en vitbok för hur en ideal farmaceutisk sektor skulle fungera och Apoteksbolaget hade då uppnått praktiskt taget alla mål. 

Frågan om generisk substitution av läkemedel på apoteken framstår måhända som uttjatad efter att ha gått flera varv i olika fackforum. Men bilden som tonat fram av en revirstrid mellan läkare och farmaceuter har sällan ifrågasatts. Frågan är hur rättvisande den är. Läkarförbundets blanka nej till förslaget är knappast representativt för hela läkarkåren, vilket åskådliggörs av Läkarsällskapet och Ragnar Norrbys mer positiva inställning. Men lika felaktigt som att hela läkarkåren skulle vara motståndare till förslaget är påståendet att alla farmaceuter är positiva. Motståndet kommer inte oväntat främst från farmaceuter som sysslar med forskning och marknadsföring av läkemedel.
? De kortsiktiga vinsterna för staten genom generisk substitution måste jämföras med de negativa effekterna för den forskande läkemedelsindustrin, säger Per Boström som är apotekare och arbetar som hälsoekonom på Glaxo-Wellcome.
Tummen upp från apoteken och kunderna
På apoteken tycker många farmaceuter att företagsledningens förändringsiver varit lite väl stor på senare tid, och känner måttlig entusiasm inför ytterligare förändringar. De positiva synpunkterna dominerar dock när frågan om generisk substitution förs på tal. Ett vanligt argument från apotekspersonalen är att man nu kommer att slippa en del tröttande, ofta fruktlösa telefonraider efter svåranträffbara läkare för att få klartecken för byte till ett generikum som finns på lager. Den dominerande synpunkten är dock att förslaget gynnar kunderna eller patienterna.
? Visst är det här bra ur patienternas perspektiv, och det borde ju vara det viktigaste för alla parter. Här samarbetar vi med läkarna utan revirgränser, säger Per Andersson, apotekschef på apoteket Kronan i Södertälje, där man redan nu har en överenskommelse med läkare på orten om generisk substitution.
Enligt förslaget ska apotekskunderna ges möjlighet att tjäna pengar genom att ge klartecken till byte, men förslaget är förstås tänkt att tillämpas så att patienten har ?vetorätt? ? byten mot kundens vilja ska inte ske. Per Boström tror dock inte att detta kommer att fungera om generisk substitution blir verklighet i stor skala.
? När vissa patienter säger sig acceptera och förstå ett byte av läkemedel, betyder det inte att de nödvändigtvis gör det. Dessutom kan en del patienter tro att de inte har möjligheten att välja. För många patienter är det en stor fördel att få ett läkemedel som de känner igen.
En omfattande rundringning som tidningen Diabetes lät göra nyligen visade att majoriteten av de tillfrågade apotekskunderna var positiva till förslaget om generisk substitution, även om några kritiska röster också hördes i undersökningen.

Inte alls bra för patienterna
Från läkemedelsindustrins sida förnekar man att förslaget skulle vara till patienternas bästa. I industrins argumentation anas förstås underliggande ekonomiska motiv, men Läkemedelsindustriföreningens VD Ulf Edstedt undviker att nämna sådana när han ombeds beskriva LIF:s huvudinvändningar mot förslaget.
? Den enskilda patientens behov ska enligt utredningen spela en större roll än tidigare. Det tycker jag också är det främsta skälet mot att införa generisk substitution, patienten i centrum och generisk substitution är oförenligt.
? Vi vet från många studier att behandlingsföljsamheten många gånger är dålig. Den kommer snarare att försämras av generisk substitution, säger Ulf Edstedt.
Oenighet om effekterna för staten och samhället
Ett centralt argument för förslaget är att byten till generika ska bidra till att i viss mån hejda statens ivägskenande läkemedelsnota. Åsikterna går dock isär om hur stora de ekonomiska vinsterna blir för staten om förslaget blir verklighet. Lars Jeding tror själv att förslaget ger ganska blygsamma vinster, omkring 50 miljoner årligen, medan Nätverket för Läkemedelsepidemiologi (NEPI) och Apotekets företagsledning har förutspått i runda tal tio gånger så stora besparingar. De olika siffrorna beror främst på att man definierat begreppet generika på olika sätt. Per Boström ser dock inte positivt på förslagets effekter på samhällsekonomin.
? Även om staten kan göra kortsiktiga vinster så ger förslaget knappast några samhällsvinster i vid mening, snarare tvärt-om, säger han.
? De minskade intäkterna för den forskande läkemedelsindustrin kan bli betydligt större än vinsterna för staten. Detta kan påverka satsningar på nya preparat, vilket i sin tur kan leda till personalminskningar eller att verksamhet flyttas utomlands där de stora marknaderna ligger, säger Per Boström.
Ulf Edstedt på LIF för ett liknande resonemang.
? Med referensprissystemet i åtanke är införandet av generisk substitution en tämligen meningslös åtgärd. Eventuella besparingar står inte i rimlig proportion till de problem som förslaget kan medföra, säger Ulf Edstedt.

Olika åsikter inom förbundet
På samma sätt som läkarförbundet rymmer läkare som är positiva till förslaget, finns följaktligen negativa röster inom Sveriges Farmacevtförbund (SFF). De industriverksamma farmaceuterna motsvarar dock en klar minoritet av förbundsmedlemmarna.
Ordförande i Sveriges Farmacevtförbund Mia Höglin och andra i förbundets centralstyrelse uttalade sig tidigt i positiva ordalag om förslaget om generisk substitution på apoteken. Detta föranledde i höstas en reaktion från styrelsen för industrisektionen inom SFF, som tog avstånd från förbundsledningens uttalanden i ett debatt-inlägg i förbundstidningen.
? Jag hade uppskattat att i förväg få reda på att de skulle uttala sig positivt, säger Per Boström, som också är aktiv i SFF:s industrisektion.
Att åsiktsskillnaden mellan medlemsgrupperna skulle skapa någon större spricka inom förbundet tror dock inte Per Boström.
? Vi har en gemensam grund att stå på i form av vår gemensamma utbildning och de gemensamma kunskaper som finns i båda yrkesgrupperna. Industrifarmaceuternas intressen i stora drag företräds nog knappast bättre av något annat fackförbund.
Sedan polemiken i Farmacevtjournalen har förbundets ställningstagande i frågan om generisk substitution inte heller väckt några direkt våldsamma reaktioner från de aktiva industrifarmaceuterna inom SFF.
? Förutom debatten i höstas har vi inte märkt av någon diskussionsvilja från industrisektionens sida, säger Mia Höglin.

Många remissinstanser
Ännu har inte SFF-medlemmarna på apoteken, inom industrin eller på andra håll fått säga sitt om generisk substitution och de andra förslagen i Lars Jedings läkemedelsutredning. Alla medlemmar har fått ett ?utredningsextra? i brevlådan med en sammanfattning av de viktigaste förslagen, och efter påsk distribueras en enkät till förbundets medlemmar. Efter denna ?medlemsremiss? kommer SFF:s slutliga remissvar vara färdigt i slutet av sommaren. Ytterligare 78 instanser ska dock ta ställning till förslagen, som kan bli verklighet tidigast år 2000.