Månads arkivering juni 2002

Kongressens stora dragplåster var Astrazenecas vd Tom McKillop, som visade sig vara en god talare. Hans budskap var att med framtidens läkemedel ska vi kunna minska läkemedelsförbrukningen i högre åldrar genom att äta förebyggande preparat tidigare i livet. I dag lägger vi i i-länderna tio procent av BNP på vård och omsorg, och ungefär en procent på läkemedel. De siffrorna tyckte Tom McKillop var ganska låga.

Enligt Tom McKillop har industrin en viktig roll att fylla både i i- och u-länder. För i-ländernas del poängterade han att demografin förändras, det blir större andel äldre och därmed också fler sjuka. Han trodde att vi kan hitta lösningar på dessa sjukdomar, med bättre levnadsvanor och bättre läkemedel. Utvecklingen ska gå från symtomlindring till verklig bot.

? Som jag ser det står vi vid ett vägskäl. Vi kan investera i att förebygga och bota sjukdomar. Om vi inte gör det får vi svåra val, vilka som ska behandlas. Vi får kanske acceptera dödshjälp, sa Tom McKillop.

Som avslutning underströk han att samhället bör spendera mer på läkemedel.

? Allt detta måste göras, och vi kan göra det, om vi är beredda att satsa.

? Många frågar mig: Har vi råd med forskning på nya läkemedel? Jag frågar: Har vi råd att inte angripa de här problemen?

Informerad och krävande

Före detta ordföranden för den internationella läkarorganisationen WMA, Anders Milton, talade mycket om den informerade patienten. Den generation som börjar utnyttja sjukvården i ökande omfattning i dag är kunnig och har tillgång till bra information, bland annat via internet. Därför är de också mer krävande som patienter. Anders Milton trodde att den utvecklingen kommer att fortsätta.

? Vi kommer förmodligen få se jämförelser mellan sjukhus i tidningarna. Patienterna kommer att välja läkare, sjukhus och behandlingsmetoder.

? Vi kommer inte att acceptera timmar av väntan på akuten, veckor av väntan på specialist eller månader av väntan på operation.

Utifrån samma resonemang trodde han också att fler läkemedel kommer att bli receptfria.

Undervisa politikerna

Peter Kielgast från farmacevtorganisationen FIP bidrog med ett ekonomiskt perspektiv. Han framhöll att rikedom produceras i öppna ekonomier som satsar på kunskap. För några år sedan fick han frågan hur det kändes att tillhöra ett utrotningshotat släkte. I dag har farmacevter gått från att vara produktorienterade till att satsa på information, och därmed har man en plats i kunskapssamhället. Nu är yrket på väg att förändras en gång till, mot att bli mer patient- och vårdorienterat.

? Farmacevter borde vara en del av vården, det är bevisligen effektivt och bra. Många människor blir sjuka av sina läkemedel, använder dem fel och så vidare.

? Politikerna, med några få undantag som Taiwan, Singapore och kanske Finland, förstår inte vart utvecklingen är på väg. Vi måste undervisa dem.

Kaffe, bullar och gosedjur

Förutom inledningen var mässan en aning avslagen. Många utställare klagade på att de hade få besökare i sina montrar. Särskilt söndagen och måndagen beskrevs som katastrofala, i princip helt utan besökare. De stora läkemedelsjättarna lyste med sin frånvaro, eftersom de inte ser apotekare som en viktig målgrupp. De satsar på läkarna i stället.

På plats fanns däremot generikaföretag och försäljare av receptfria produkter. De har mer att tjäna på att göra sina namn kända för farmacevter, speciellt när de nya reglerna för generisk substitution träder i kraft till hösten i Sverige.

De smakligaste mutorna fann man hos Kronans Droghandel, som serverade kaffe och bullar i en stor monter med vitsiga reklamskyltar. Fast störst var Paranovas monter. Här delade man ut logotypinspirerade gosedjur till dem som iddes gå runt och räkna bokstäver på reklamveporna. Den skönaste montern var Orifarms, med massagestolar, ett vilsamt bildspel och avslappnande ljud i hörlurar. Avsikten var att ?visa förståelse för farmacevternas hårda arbetssituation?.

Ingen risk för kravaller

Många av symposierna hölls, liksom inledningen, på engelska. En och annan mindre lyckad Powerpointpresentation kunde skymma innehållet, men mycket var ändå tankeväckande och intressant. Tyvärr verkade det som om publiken huvudsakligen hade kommit för att se sig omkring och träffa gamla bekanta. Det var ytterst sparsamt med frågor efter de flesta föredragen, och det hände att det var påfallande glest i bänkraderna.

Gastrointestinal stromacellstumör, gist, har hittills bara kunnat behandlas med kirurgi, ofta med begränsat resultat. I en nyligen offentliggjord studie svarade mer än 60 procent av patienterna fortfarande på behandling med imatinib efter ett år. Drygt 80 procent fick en påtaglig minskning av tumörstorleken eller stabilisering av tumörtillväxten.

Imatinib är inte ett cellgift, utan slår specifikt mot ett tyrosinkinas som aktiveras från receptorn c-kit på cellytan (se illustration). Hos de flesta gisttumörer är denna receptor muterad.

? Den muterade receptorn är som en strömbrytare som är påslagen hela tiden. Den säger till cellen att dela sig oavbrutet, säger Håkan Ahlman, professor på kirurgiska kliniken på Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg.

Ovanlig, otydlig, otäck

Gist är en ovanlig cancerform som kan dyka upp var som helst i mag-tarmkanalen, även om den är vanligast i magsäck och tunntarm. I mer än hälften av fallen kan man inte operera bort hela tumören, och bara 35 procent lever efter fem år.

Imatinib har använts adjuvant, dels på opererade patienter som fått återfall, dels på patienter där man misstänker att man inte lyckats ta bort hela tumören vid operation. Men dagen innan intervjun har Håkan Ahlman genomfört en lång operation efter neo-adjuvant behandling, alltså behandling inför en operation.

? Det finns inga andra fall av det rapporterade. Patienten hade en stor tumörutbredning, flera kirurger hade bedömt den som omöjlig att operera.

Efter tre månaders behandling med imatinib syntes ett mycket tydligt svar när tumöraktiviteten undersöktes.

? Frågan är hur länge man får ett sådant svar. Vi kunde ha väntat ett tag till, men det såg bra ut. Tumören hade krympt så mycket att den gick att operera.

Operationen var inte helt okomplicerad, eftersom patienten blödde mycket. Blödningar, ibland från tumören, är en känd biverkning för imatinib. Substansen påverkar flera olika tyrosinkinaser i kroppen och kan ge illamående, diarré och ansiktsödem.

Tag två, betala för en

Gist är den andra indikationen som imatinib godkänns för på sju månader. Förra gången var det för en annan ovanlig cancerform, kronisk myeloisk leukemi, KML. Även den gången godkändes imatinib redan efter fas II-studierna.

? Det var tre stycken fas II-studier utan kontrollarmar, men det var oerhört övertygande data. Om det är banbrytande data vid en livshotande sjukdom så kan myndigheterna ibland göra undantag, berättar Bengt Gustavsson, medicinsk direktör för onkologi på Novartis Läkemedel.

Fas III-studier på indikationen KML pågår, och preliminära data redovisades nyligen. I en studie jämförs imatinib med den nuvarande medicinska standardbehandlingen och ger betydligt bättre resultat.

? Det här är på kort sikt, vi kan inte säga något om överlevnad. Men jag skulle bli oerhört förvånad om det inte visar sig att det håller i längden, säger Bengt Gustavsson.

Inget universalmedel

Både Håkan Ahlman och Bengt Gustavsson är noga med att påpeka att gist och KML är speciella sjukdomar. I båda fallen vet man att en specifik hämning av ett tyrosinkinas kan påverka sjukdomen positivt. För de flesta cancertyper finns det många olika faktorer som driver på celldelningen.

Bengt Gustavsson tror ändå att vi kommer få se fler preparat av den här typen.

? Så småningom kanske man kan hitta vad som startar tumörformer som bröstcancer eller prostatacancer. Eller så kan man kombinera Glivec med andra signaltransduktionshämmare. Det ligger fem ? tio år framåt i tiden.

Bland de kroniska sjukdomarna är epilepsi kanske den som ger störst problem med medicinering under graviditeten. De läkemedel som används mer än fördubblar risken för allvarliga missbildningar. Samtidigt innebär ett större epileptiskt anfall, det som kallas toniskt-kloniskt, svåra påfrestningar för fostret. Epilepsi är också förhållandevis vanligt. En halv procent av alla barn föds av en kvinna med epilepsi. I Sverige innebär det 300-400 barn om året.

Anfall som varar mer än en halvtimme, så kallad status epilepticus, kan ge så mycket som 50 procent risk för missfall. De få gånger man har iakttagit fostret i samband med ett toniskt-kloniskt anfall har man sett att fostrets hjärta påverkas. Modern får mjölksyra och sänkt syrehalt i blodet, vilket förmodligen går över till fostret.

? Om man har en kvinna med aktiv epilepsi eftersträvar man att ge läkemedelsbehandling. Men det kan vara olika typer av anfall också. Vid mindre anfall är det en individuell bedömning om man ska fortsätta med behandlingen, säger Torbjörn Tomson, docent och överläkare vid neurologiska kliniken på Karolinska sjukhuset i Stockholm.

Det är inte helt klarlagt varför epilepsiläkemedel är skadliga. Det finns läkemedel med helt olika kemisk struktur och verkningsmekanism, och de ger också olika typer av fosterskador. Kanske är det bara en olycklig slump att alla välkända antiepileptika är farliga. De senaste tio åren har en rad nya läkemedel kommit. Några av dem har visat lovande resultat i djurförsök. Men eftersom erfarenheten av dem hittills är mycket begränsad har man inte sett något skäl att rekommendera kvinnor att byta till dem.

Följsamhet ger säkerhet

Torbjörn Tomson understryker vikten av att alla kvinnor med epilepsi i fertil ålder, speciellt de som planerar att skaffa barn, diskuterar sin läkemedelsanvändning med en specialist.

? Jag har varit med om kvinnor som inte varit förberedda som upptäcker att de är gravida. Så läser de i Fass och plockar bort läkemedlen. Det är farligt. Det kan provocera status epilepticus.

Epilepsi debuterar ofta vid en ålder då det ännu inte är aktuellt med graviditet. Det är därför viktigt att det finns ett bra samarbete mellan olika delar av vården så att den fullvuxna kvinnan får de råd som behövs.

För att minska riskerna för fosterskador kan man gå över från att använda en kombination av antiepileptika till ett läkemedel, och att prova sig fram till en så låg dos som möjligt. Men viktigast av allt är bra rådgivning, så att den gravida kvinnan verkligen följer behandlingen och inte får anfall under graviditeten.

Svårt att mäta effekterna

De barn som föds av kvinnor med epilepsi i Sverige är så få att det inte går att få någon bra statistik på riskerna förrän ett läkemedel börjar bli inaktuellt. För att lösa det har bland annat Torbjörn Tomson tagit initiativet till ett internationellt samarbete, Eurap. Där ska alla graviditeter där antiepileptika används registreras och följas upp. För närvarande kommer det in över 1 000 nya graviditeter om året i registret. Läkemedelsindustrin är med och finansierar verksamheten, utan att ha något inflytande över verksamheten.

Torbjörn Tomson tycker att det är mycket viktigt att registrera och sammanställa den information som finns tillgänglig när gravida kvinnor tar antiepileptika. Men han är tveksam till om det finns så mycket mer som kan göras för att upptäcka risker.

? Jag har svårt att se hur det skulle se ut i klinisk prövning. Däremot är det viktigt att följa dem som ändå dyker upp i studier.

Måttliga risker

De fosterskador som är vanligare för kvinnor som tar antiepileptika är bland annat läpp-gomspalt, hjärtmissbildningar och ryggmärgsbråck. Skador på ryggmärgen syns oftast på ultraljud. Det finns även en viss överrepresentation av andra, lindrigare missbildningar och hämmad utveckling. De effekterna kan inte direkt kopplas till läkemedelsanvändningen utan kan bero på genetiska faktorer som hänger samman med epilepsi. Ungefär fem procent drabbas av missbildningar.

? Budskapet är ändå att trots allt är sannolikheten stor att föda ett friskt barn, ungefär 95 procent jämfört med 98 procent för en kvinna vem som helst, säger Torbjörn Tomson.

Trots att antiepileptika går över i modersmjölken bedömer läkarna att fördelarna med amning överväger. Och det är viktigt att behandla under amningen, eftersom det finns en risk för ökande anfall när man går sömnlös. Vissa av läkemedlen som är aktuella kan påverka barnet. Om man misstänker det kan man mäta plasmakoncentrationen av läkemedlet hos barnet. För de läkemedel som kommit de senaste tio åren är inte mycket känt om hur de påverkar modersmjölken.

? Vi ber de kvinnor som går på nya läkemedel att delta i undersökningar av hur mycket som går över, säger Torbjörn Tomson.

Mellan två och tre procent av alla barn föds med allvarliga sjukdomar. De flesta av dessa barn kan inte få behandling före födelsen men för ett dussintal specifika sjukdomar finns behandlingar som kan förbättra deras hälsa. Förutom nya metoder som kirurgi och stamcellstransplantation finns andra mindre avancerade behandlingar.

På två ställen i landet bygger man nu upp centra för fosterterapi. I december förra året invigdes Centrum för fostermedicin vid Huddinge universitetssjukhus i Stockholm och tillsammans med Rikshospitalet i Köpenhamn har universitetssjukhuset i Lund nyligen bildat Öresundscentret för fetalmedicin.

Minskad dödlighet hos prematura

Varje år föds ett stort antal barn prematurt, det vill säga tidigare än i vecka 32, och dessa små barn löper stor risk att få allvarliga komplikationer eller att inte överleva. Om mamman anses ha risk för att föda för tidigt kan behandling med kortikosteroider påskynda utvecklingen av barnets lungor och andra organ.

Sedan mitten av 1990-talet har användning av kortikosteroider reducerat dödligheten bland prematura barn med omkring 30 procent och andelen allvarliga komplikationer som försämrad lungfunktion och blödning i hjärnan har minskat kraftigt.

? Det är en idag mycket etablerad behandling som i stora studier har visat minska risken för andningsstörningar, säger docent Göran Lingman vid universitetssjukhuset i Lund. De biverkningar man kan få är att blodsockret kan svänga något hos kvinnor med diabetes eftersom man använder ganska höga doser steroider.

Hjärtläkemedel direkt till fostret

Ett mindre vanligt problem är abnorm hjärtrytm som också kan korrigeras med prenatal medicin. Läkaren kan diagnosticera en hjärtarytmi redan i 10:e till 12:e veckan av graviditeten genom att lyssna på fostrets hjärta. Vid vissa typer av arytmier behandlar man med digoxin som ges via mamman och som passerar över till fostret.

? Det är en behandling som har visad effekt och i de flesta fall räcker det att ge läkemedlet till mamman, säger Göran Lingman.

? Men det finns hjärtarytmier som är terapiresistenta och då har vi även behandlat fostret direkt via navelvenen. Vid sällsynta fall av allvarligare arytmier kan man även använda ett annat läkemedel, Flecainide.

Tillväxthämning hot mot hälsan

Försämrat blodflöde och tillväxthämning hos det ofödda barnet kan ge bestående kärlförändringar och neurologiska avvikelser i vuxen ålder. Det visar resultat i en pågående svensk långtidsstudie vid institutionen för obstetrik på sjukhuset i Lund.

Epidemiologiska studier i Sverige och utomlands har tidigare visat att tillväxthämmade barn som har låg födelsevikt löper större risk än andra att i vuxen ålder utveckla hjärtkärlsjukdomar, högt blodtryck samt typ 2-diabetes och osteoporos.

Idag vet man att autoimmuna sjukdomar, hypertoni och kroniska njursjukdomar hos mamman innebär risk för försämrad syresättning hos fostret.

Det har gjorts försök att med olika läkemedel förebygga avvikelser i moderkakans funktion som kan ge fostret syrebrist, bland annat låga doser ASA och nitroglycerinplåster för att få kärlen att vidgas.

? Det finns större undersökningar på ASA där det är visat att man minskar riskerna för preeklampsi eller havandeskapsförgiftning. Det ges till kvinnor om det varit allvarlig preeklampsi i första graviditeten och den vedertagna behandlingen är trombyl 75 mg dagligen, säger Göran Lingman.

Blodtransfusion vid anemi

Man kan också ge blodtransfusion till foster redan i livmodern vid fall av allvarlig anemi. Det kan bli aktuellt vid olika blodgruppsinkompatibiliteter som RH-immunisering där blodtransfusionen till fostret dels korrigerar anemien, men också minskar Rh-antikropparnas skadliga verkan genom att man ger RH-negativt blod.

? Den kan göras från 18:e-19:e veckan och räddar mer än 90 procent av dessa barn, säger Göran Lingman.

Det görs på några ställen i landet och man ger blodtransfusionen direkt i navelvenen i livmodern.

Stamcellstransplantationer

En liknande teknik kan användas för att transplantera benmärgsceller till foster som annars föds med vissa livshotande immunsystemsjukdomar och anemier.

För tre år sedan gjordes den första stamcellstransplantationen till foster på Huddinge sjukhus av professor Magnus Westgren. Det var en pojke som under fostertiden led av SCID (severe combined immunodeficiency) och som annars hade fötts utan T-celler.

En etisk debatt i slutet av 1990-talet har dock fördröjt vidare forskning. Det finns dock nu möjligheter att gå vidare i forskningen via djur-experimentella studier i Lund där man också planerar samarbete med Huddinge-gruppen.

Öppen och stängd kirurgi

Kirurgi på foster kan idag korrigera defekter som sträcker sig från ryggmärgsbråck till blockering av urinvägar och tumörer. Det finns två typer av operationer; den ena typen innebär att barnet finns kvar i livmodern medan öppen kirurgi innebär att kirurgen delvis tar ut fostret från livmodern.

Rigshospitalet i Köpenhamn är den klinik i Norden som har störst erfarenhet av operation vid så kallad tvilling-tvilling-transfusionssyndrom som innebär att fostren har kommunicerande kärl. Med titthålsteknik går man in och bränner av de sammanvuxna kärlen med laser.

? Vi har djurexperimentell verksamhet här i Lund där vi planerar att i samarbete med Rigshospitalet gå vidare i forskningen på titthålskirurgi för foster.

Göran Lingman tror att framtiden ligger i titthålskirurgi snarare än öppen kirurgi. Han betonar vikten av att först ha grundlig erfarenhet av djurexperimentella studier innan man går vidare.

Metoderna för farmakologisk smärtlindring under förlossning har varierat kraftigt under de senaste 25 åren. Före 1973 fanns ingen nationell statistik och användningen av petidin började registreras först 1983. Under de första decennierna av sjukhusförlossning var lustgas och senare även petidin de vanligaste formerna av smärtlindring.

Epiduralblockaden, som kom i början av 70-talet, är en form av regional nervblockad och innebar ett stort steg mot effektiv smärtlindring vid förlossning. Användningen har, med undantag för en nedgång under andra halvan av 80-talet, ökat kontinuerligt och behovet av andra smärtlindringsmetoder har därför minskat. En bidragande orsak till det kan också vara att man idag använder mer varierade förlossningsställningar. Om kvinnan föder stående, som blir allt vanligare, är det tekniskt svårt att ge bedövningar som injiceras i bäckenbotten vid utdrivningsskedet. Det gäller till exempel pudendusblockad som bedövar pudendusnerven och därmed bäckenbotten.

Paracervikalblockaden är en annan form av nervblockad för bäckenbotten som inte har varit lika populär som epiduralblockaden. Det beror främst på att den bara ger smärtlindring under öppningsskedet samt att den ökar risken för långsam hjärtfrekvens hos barnet.

Lustgas minskade i samband med att epiduralbedövning blev vanligare, men användningen har åter ökat under de senaste åren.

Få studier på epiduralblockad

Epiduralbedövning anses säker för kvinnan och barnet, men olika former av biverkningar har rapporterats främst hos mamman. Det är till exempel blodtrycksfall, illamående, kräkningar, långdragen förlossning, ökad frekvens av kejsarsnitt samt huvudvärk och ryggvärk.

Ett 50-tal randomiserade studier har publicerats där man har jämfört olika doser av det använda läkemedlet (vanligen bupivakain), skillnader mellan olika typer av läkemedel (bupivakain kombinerat med klorprokain eller en opiat, med eller utan adrenalin) samt olika administrationssätt.

I Cochrane Library, som innehåller systematiska referenser till kontrollerade studier, finns tolv randomiserade studier på epiduralblockad varav sex kontrollerade. Sammanfattningsvis visade studierna att epiduralbedövning gav effektivare smärtlindring än metoderna i kontrollgrupperna. När epiduralbedövning endast gavs under öppningsskedet fanns ingen skillnad i antalet för-lossningar där man använde sugklocka medan det var vanligare vid bedövning under utdrivningsskedet. Det fanns ingen skillnad i antalet kejsarsnitt mellan grupperna, vare sig totalt eller på indikationen värksvaghet. Studierna visade däremot på andra effekter som längre öppningsskede, längre utdrivningsskede samt ökad användning av oxytocin som ges för att stimulera värkarbete.

Lennart Nordström, överläkare vid kvinnokliniken på Södersjukhuset i Stockholm, menar att det är anmärkningsvärt att det har gjorts så få kontrollerade studier på en metod som används så mycket och som är så accepterad.

? Studier på effekten av olika preparat visar att det finns stora möjligheter att minska epiduralbedövningens biverkningar genom testa olika kombinationer med hög eller låg dos lokalbedövning, säger han.

Äldsta metoderna

Lustgas har använts som smärtlindring under förlossning i mer än 100 år. Fördelen är att värkarbetet inte påverkas, att effekten är kortvarig och lätt att kontrollera. Nackdelen är att den ger begränsad smärtlindring.

Sedan slutet av 1940-talet har petidin varit den mest använda opiaten för behandling av förlossningssmärta. Att användningen av petidin minskar beror dels på att epiduralblockad blivit vanligare men även på att man har blivit mer medveten om petidinets effekt på barnet med risk för andningsdepression.

Långtidseffekter okända

Det finns få studier på hur olika smärtlindringsmetoder inverkar på barnet på lång sikt. Vissa rapporter tyder på att det skulle finnas ett samband mellan opiater och lustgas och framtida drogmissbruk hos barnet. Andra rapporter visar att opiater i samband med förlossningstrauma skulle skydda barnet mot framtida självmord.

Men slutsatser om orsak och verkan kan vara osäkra vid den här typen av studier, menar Lennart Nordström.

Icke farmakologiska möjligheter

Icke-farmakologiska metoder för att minska smärtan under förlossning har använts i alla tider, som socialt stöd, massage och olika avslappningstekniker. Varm dusch kan upplevas som lindrande och från slutet av 80-talet blev bad under förlossning vanligare. Man har också prövat TENS (transkutan elektrisk nervstimulering) samt akupunktur.