Månads arkivering juni 2002

Behandlingen av äggstockscancer har inte gått särskilt mycket framåt sedan cisplatin lanserades i mitten av 1970-talet. Förbättringar av överlevnad och återkommande sjukdom är relativt små. Sedan 1980 har den genomsnittliga tiden fram till återfall endast förlängts med knappt fyra månader. Ett skäl är att fyra av fem kvinnor får symtom först när sjukdomen redan är så avancerad att tumören är svår att avlägsna helt och hållet.
Till den aktuella studien, ICON2, rekryterades 1 526 kvinnor från 132 centra i nio länder, huvudsakligen i Italien. Rekryteringen pågick mellan 1991 och 1996 och avbröts innan de avsedda 2 000 patienterna rekryterats. Skälet var att man då ville gå vidare och utvärdera paklitaxel i kombination med platinapreparat.
Hälften av kvinnorna fick enbart karboplatin och hälften en trippelterapi av CAP (cisplatin, cyklofosfamid och doxorubicin). Behandlingen påbörjades så snart som möjligt efter kirurgi. Cirka 80 procent av samtliga genomgick sex kurer kemoterapi.
Inga skillnader i effekt mellan de olika terapierna noterades. Medianöverlevnaden var i båda grupperna 33 månader. Tvåårsöverlevnaden var 60 procent i båda fallen.
Däremot var det stora skillnader när det gäller biverkningar. För håravfall var frekvensen 70 procent i CAP-gruppen och 4 procent i karboplatingruppen. För leukopeni 36 respektive 10 procent, för illamående och kräkningar 20 respektive 9 procent. Trombocytopeni var den enda biverkning som var vanligare i karboplatingruppen, 16 procent jämfört med 6 procent i CAP-gruppen. n

The Lancet 1998;352:1571?6, 1567?8

JensenLäkemedelsinformationen står inför stora förändringar. Redan nu ställs helt andra krav på läkemedelsföretag och sjukvården än för tio år sedan.
Öppenhet är ett nyckelord. Dagens ?kunder? ? patienter och läkemedelskonsumenter ? nöjer sig inte längre med att okritiskt acceptera de besked som serveras från företag och offentliga institutioner. Något som självfallet inte är ett isolerat tecken inom vården utan genomsyrar hela samhället.
Men öppenheten är ingen självklarhet. Det finns också starka krafter som vill hålla tillbaka informationsströmmen.
? All information måste finnas öppen och tillgänglig för alla. Jag är så trött på det paternalistiska synsättet; att medborgarna inte anses tillräckligt vuxna för att själva få ta del av och ta ställning till den information som finns. Attityden ?den välvillige föräldern? leder till ett system där informationen fastnar i toppen och där medborgarna varnas för både det ena och det andra.
Det säger Göran Alsterlind, apotekare som numera är konsult i ledar- och organisationsutveckling efter att i många år arbetat inom läkemedelsindustrin.

Egna initiativ
Medborgarna kräver mer information och de skaffar sig information genom egna initiativ, till exempel via Internet. Det paradoxala kan nu inträffa att en apotekskund eller patient vet mer om ett läkemedel eller sin sjukdom än apotekaren eller läkaren.
Göran Alsterlind ger ett exempel på hur det idag kan gå till.
? Före sitt besök hos doktorn kan en person helt fritt gå in på hemsidorna hos de främsta sjukhusen i världen och läsa vilken behandling de bästa läkarna i världen förespråkar. Den kliniskt verksamme läkaren har sällan tid att göra detsamma.
? För en del professionella, dock inte alla, kan detta vara oerhört svårt att ta. De ser sig själva som auktoriteter, där auktoriteten sitter i positionen, säger Göran Alsterlind.
Han säger att det gamla auktoritära förhållningssättet inom industri och offentliga sektor med nödvändighet kommer att förändras. Hur plågsam den blir beror på hur man redan nu tacklar frågorna.

Industrin går bakom
? Och industrin är inte alls bättre på att anamma nya idéer än den offentliga sektorn. Snarare ser jag större lyhördhet inom sjukvården, säger Göran Alsterlind.
Sätten att reagera på de nya kraven är olika.
? Krisbeteendet varierar kolossalt. En del fortsätter att gå rakt fram tills de går in i en vägg. Framför allt är det svårt för stora organisationer att lägga om kursen. När tankarna på så kallad ?managed care? växte fram i USA fick de stora sjukhusen problem att anpassa sig. Och mindre och specialiserade sjukhus växte sig starka.
Ett skäl till konservatismen inom läkemedelsföretagen är att branschen upplevt mycket stor lönsamhet genom 1980- och 1990-talen. Det kan behövas en kris för att man ska tänka i nya banor.
Den gammaldags synen (?produktorientering?) hos företag och institutioner är att koncentrera sig på att producera de varor eller tjänster man alltid gjort och sedan försökt få konsumenterna att köpa dessa. Den motsatta, moderna, synen är att ta reda på vad ens kunder vill ha och sedan anpassa produktionen efter det, ?kundorientering?.

Historisk omvändning
Läkemedelsföretagen var länge dåliga på kundorientering.
? De inriktade sig på att få läkarna att skriva så många recept som möjligt, säger Göran Alsterlind.
Men en historisk omvändning påbörjades i och med att amerikanska Merck (MSD) köpte Medco, ett företag som distribuerar läkemedel och därmed hade helt andra kunskaper om vad kunderna vill ha.
? Plötsligt föll polletten ner. Merck började förstå att det viktiga är om patienten stoppar pillret i munnen, inte om läkaren skriver ut ett recept, säger Göran Alsterlind.
Flera amerikanska läkemedelsföretag följde i Mercks spår och har förändrat sin syn på vem som är kunden, men de europeiska företagen ligger fortfarande efter sina transatlantiska konkurrenter, anser Göran Alsterlind.
? På den här sidan Atlanten är läkaren fortfarande kunden.

Friare reklam
Att patienten får en växande betydelse som kund ställer nya krav på hur läkemedelsreklam utformas och vem den riktas till. De amerikanska reglerna var tidigare minst lika stränga som de nuvarande i Europa, men de har stegvis förändrats i USA.
? Först blev det tillåtet för företagen att informera allmänheten om sjukdomar och uppmana folk att söka läkare. I början av 1990-talet fick man också rikta reklam för receptläkemedel till allmänheten, men kraven på medföljande sakinformation, som våra FASS-texter, omöjliggjorde exempelvis TV-reklam, säger Göran Alsterlind.
Men för något år sedan mildrades informationskravet till en sammanfattning av allvarligare biverkningar. Därmed blev det fritt fram för TV-reklam.
? Det har inneburit en enorm utveckling av TV-reklam. Många nya preparat lanseras nu i omfattande TV-kampanjer. Detta är en revolution och jag tycker den är bra, säger Göran Alsterlind.
? Utvecklingen är positiv för jag tror på den absoluta öppenheten och rätten för den enskilde att veta, säger han.

Som att svära i kyrkan
Att detta är en åsikt som i Sverige fortfarande betraktas som en svordom i kyrkan bekymrar inte Göran Alsterlind.
? De som talar mot en fri reklam talar med kluven tunga. Samma personer som protesterar mot den talar sig samtidigt varma för patientens rätt att välja inriktning på sin vård. Men för att patienten ska kunna välja fritt måste hon först ha rätt till en fullständig och fri information, säger han.
Motståndet mot fri information kommer främst från läkarhåll.
? Inte från de enskilda läkarna, utan från myndigheter och kontrollorgan. Jag har mött många modernt tänkande läkare som tycker att de här nya tankarna är fullkomligt naturliga.
Göran Alsterlind drar parallellen till när patient-FASS introducerades. Då bromsade läkarna, men även delar av industrin höll emot.
? Det är de äldre strukturerna och organisationerna som alltid försvarar det gamla.

Från grupp till individ
En nödvändig konsekvens av att patienten får en starkare ställning framöver är att patientintresset även måste komma in i läkemedelskommittéernas arbete.
? Det diskuteras redan, men det är inte lätt att hitta de rätta formerna. Det finns ju ingen stark övergripande patientorganisation i Sverige. Diabetesförbundet är en stark lobbygrupp, men i övrigt märks inte patienterna. Men jag är övertygad om att sådana kommer också i Sverige. I Storbritannien har man redan börjat ta efter USA, säger Göran Alsterlind.
När informationskraven växer framstår också bristerna med vårt sjukvårdssystem tydligare.
? Vi måste bli mycket bättre på att utvärdera kvaliteten på vården. När olika sjukhus har olika risker med en viss behandling måste patienter kunna ta reda på det. Det är nödvändigt för att ge patienten en reell valmöjlighet, säger Göran Alsterlind.
Visst kan det vara svårt att göra fullständigt rättvisa jämförelser. Som när hjärtsjukvården på landets akutsjukhus rangordnades av Socialstyrelsen häromåret. Det blev ramaskri från de sjukhus som kände sig felaktigt utpekade som risksjukhus.
Men Göran Alsterlind menar att vi inte har något val. Han accepterar inte heller att det faktum att förståndshandikappade personer har svårt att ta till sig information skulle vara ett skäl att minska tillgängligheten.
? Istället ska vi hjälpa dem som behöver hjälp. I de nordliga landstingen diskuterar man om att införa vårdguider som ska hjälpa personer att hitta rätt i vården, tolka besked från doktorn och argumentera för den enskildes rätt.

Ingen censur
? Informationen på exempelvis Internet ska inte, och kan inte, censureras. Fri information blir självreglerande, säger Göran Alsterlind.
Han menar att om någon sprider felaktiga uppgifter via Internet så tar olika massmedia på marknaden hand om dessa.
? Skulle ett företag plötsligt säga att vitaminer är boten mot all cancer så skulle företaget genast få mothugg, och sedan har det företaget problem med sin trovärdighet. Den fria debatten avslöjar den som har fel.
Ju mer informationen kan cirkulera fritt ju snabbare kan också vården uppdateras med nya rön.
? Det som är högsta mode idag kan vara charlataneri i morgon. Se bara på historien och vad vi ansåg om radioaktivitet i början av seklet innan alla skadeverkningar klarlagts. Sådan är vetenskapen.
Men är en ständigt ökande informationsmängd enbart av godo. Läkare har i Läkartidningen vittnat om de åtskilliga kilo reklam och information som varje år väller in i deras brevlådor och den stress och frustration detta leder till.
? Det handlar om att lära sig sortera i flödet, att lära sig se förbi alla detaljer och försöka hitta mönstren i stället. Den förmågan går att träna, men det är en fördel om man redan i skolan får lära sig detta.
? En parallell är att i vården gå från budgetstyrning till scenarieplanering; vad är det vår organisation ska åstadkomma? Budgeten är enbart en liten detalj i scenariot.
Individen i centrum
Den stora förändringen av läkemedelsinformationen, menar Göran Alsterlind, är att den måste anpassas till ?det individuella perspektivet?.
? Läkaren måste få ett mycket bättre stöd för att bättre klara det enskilda individuella mötet med varje unik patient. Här har den medicinska naturvetenskapen mycket att hämta från det humanistiska fältet. Men det kommer att ta tio till tjugo år att vända bort från det gamla synsättet på patienten som ett symtom.
? Framtidens läkare och farmaceuter kommer inte att vara auktoriteter utan en slags konsulter med förmåga att få patienter och kunder att växa.
Göran Alsterlind är fullständigt övertygad om att denna förändring kommer att inträffa.
? Och den som inte kan eller vill ändra sig kommer definitivt att få problem, säger han.

Läkemedelsföretagen lägger ut allt mer information om sina aktiviteter och produkter på Internet. Eftersom även reklam och information om produkter läggs ut uppstår frågan om hur denna övervakas. Läkemedelsinformation riktad till den svenska marknaden nagelfars av två instanser, Informationsgranskningsmannen (IGM) och ovannämnda NBL.
NBL har nyligen lämnat ett så kallat vägledande uttalande om läkemedelsinformation på Internet.
? Vi är kanske först i världen att försöka avgöra vår egen behörighet att bedöma läkemedelsinformation på Internet, säger Torsten Brink.
Det finns visserligen få särskilda regler för information på Internet, men det medför ingalunda att området är oreglerat. Det som i andra sammanhang, till exempel i en tryckt skrift, är ett brott mot reglerna om läkemedelsinformation är ett brott även när informationen sprids via Internet.
? Svårigheten är snarare att avgöra vilka av en stor mängd regler som ska tillämpas i ett enskilt ärende, säger Torsten Brink.

Gränsöverskridande inget nytt
Att information sprids över nationella gränser är ett typiskt kännetecken för Internet. Men även om det är långt ifrån en ny företeelse så har Internet medfört en helt annan frekvens och tillgänglighet över gränserna.
? Svårigheterna ökar både kvantitativt och kvalitativt, säger Torsten Brink.
För att de svenska granskarna ska bedöma läkemedelsinformation som sprids via Internet krävs att den är avsedd för den svenska marknaden.
Det finns olika kriterier som sammantagna avgör om svenskar anses tillhöra målgruppen. Att informationen är på svenska är självfallet det tyngsta. Men även engelskspråkig information kan anses vara riktad till den svenska marknaden. Särskilt kan det gälla för information om produkter som har marknadsföringstillstånd i Sverige.
Däremot är det mindre viktigt var den serverdator varifrån informationen skickas är placerad.
? Vi anser den frågan oviktig, men jag har hört om engelska jurister som varit mer tveksamma, säger Torsten Brink.
Det finns visserligen särskilda Internetregler som antagits av den Internationella Handelskammaren, ICC. Men det finns ingen internationell enighet om huruvida reklam på Internet ska följa reglerna i ursprungslandet eller mottagarlandet.
Det spelar ingen roll om det är ett utländskt moderbolag eller ett svenskt dotterbolag som skickat ut information som klandras av NBL. I båda fallen är det svenska företaget som får betala in den avgift på 50 000 kronor som normalt åläggs det felande företaget vid klander.

Ohållbart reklamförbud
Idag gäller strikta regler om information kring receptbelagda läkemedel. Sådan får inte spridas aktivt till allmänheten. Så får annonser för receptläkemedel publiceras i Läkartidningen eller Läkemedelsvärlden, men inte i Dagens Nyheter eller Dagens Industri.
Men å andra sidan går det inte att förhindra att en ?vanlig? person? som inte arbetar i hälso- och sjukvården, läser Läkartidningen, antingen genom att prenumerera eller läsa den på ett bibliotek.
Tillgängligheten till information om receptläkemedel ökar dock kraftigt med Internet, även om man kan jämföra nätet med ett bibliotek.
? Internet visar på att dagens regler är ohållbara. Vi borde sluta reagera på att information till allmänheten förekommer och i stället fundera på hur informationen ser ut, säger Torsten Brink.
En uppmjukning av reglerna för reklam om receptläkemedel till allmänheten kan förväntas i framtiden. Inget talar emot att Europa kommer att följa USA. I framtiden får vi säkert även i Europa se nya receptläkemedel lanseras i brett upplagda TV-kampanjer. Osäkerheten gäller främst hur länge det dröjer.
Diskussionen inom den europeiska branschorganisationen har svalnat jämfört med för några år sedan. Detta kan ses som ett tecken på att industrin nöjt följer utvecklingen. 

Det finns dock apotek som har kommit ganska långt när det gäller Internet. På apoteket Svalan i Täby startade man i mitten av november ett projekt som innebär att man har en bemannad Internetdator i apoteket som service till sina kunder. Projektet är ett samarbete mellan apoteket, biblioteket i Täby (som också har bemannade datorer) och Stockholms nordvästra sjukvårdsområde och kommer att pågå fram till sommaren då det ska utvärderas.
Tanken är att apotekskunder som söker information kring sin eller anhörigs sjukdom kan få hjälp att hitta uppgifterna under tiden de väntar på att bli expedierade. Men ännu har inte efterfrågan på denna nya tjänst varit så stor.
? Nej, det har inte varit så livlig trafik ännu, säger apotekare Inger Bahrd som surfar åt kunderna. Men det beror mest på att vi ännu inte har annonserat så mycket om att vi har tjänsten.
Till sin hjälp har man också startat en egen hemsida på Internet kallad
Hälsoinformationstorget
www.hitnet.nu som mest är en strukturerad länksida till andra kvalitetssäkrade informationskällor inom läkemedel och sjukvård.
De vanligaste frågeställarna har hittills inte varit patienter utan anhöriga i 60-årsåldern som är bekymrade över sina föräldrar och vill veta mer om deras sjukdomar. 

Inom Apoteket AB håller man på att bygga upp ett nytt datasystem. Det skall bli klart under nästa år och genom det kommer alla apotek att kunna koppla upp sig via en central linje till Internet.
? Hur snabbt  det går beror på vilken utrustning man har på det enskilda apoteket, säger Mats Arbo på Apoteket. Man kanske behöver byta PC eftersom alla inte har webbläsare.
Hur många det är idag som har möjlighet att nå Internet vet man inte, det har hittills varje apoteksdirektör bestämt själva. En rundringning till några apotek visar att det fortfarande är många som inte har Internet. ?Jag har det hemma men inte på apoteket? är ett vanligt svar. Många säger att de har Internet för att kunna utnyttja  e-post.
De apotek som redan har Internet har ofta en gemensam internetdator för apoteket. Så är det till exempel på Vita Björn i Sturegallerian i Stockholm där man har Internet sedan ett år. Gudrun Hellgren som är apotekschef på Vita Björn tycker att det är bra att snabbt kunna få information om nyregistrerade läkemedel via Internet. Hon använder i första hand Läkemedelsverkets och Apotekets hemsidor. 

Sjukhusapoteken har hunnit längst
Sjukhusapoteken har hunnit längst i Internet-användandet. Där har man också  större behov av att kunna ta fram mer avancerad medicinsk information.
Vid sjukhusapoteket i Linköping använder man Internet ganska flitigt när det gäller läkemedelsinformationscentralens sökningar, en del farmaceutiska databaser samt vissa tjänster som finns via Läkemedelsverket och svenska läkemedelsföretag.
? För de som aktivt sysslar med läkemedelsinformation har behovet varit störst att kunna ha tillgång till Internet, säger apotekschef Sune Lindgren. Vi har mest nytta av sådana sajter där man kan få hjälp med problemlösning.
Det finns även andra typer av tjänster där man via e-post kan abonnera på innehållet i en del medicinska och farmaceutiska tidskrifter. Sune Lindgren, som är apotekschef, använder oftare den typen av tjänst än att söka information på nätet.
? För personalen i övrigt är användandet av Internet koncentrerat till de som arbetar med att svara på mer avancerade frågor, säger han. De övriga använder inte Internet i någon större utsträckning. Det är fortfarande nytt och man har inte hunnit lära sig det.
? Ett hjälpmedel som vi använder mycket här på apoteket är det som kallas CD-apotek. Det är en sorts intern databas som innehåller interninformation, FASS samt interaktionslistor. Den använder personalen för akut problemlösning när det gäller frågor som har med kunder vid disk att göra. Där tar det ofta för lång tid att koppla upp sig på Internet och det är också svårare att söka och att hitta rätt, säger Sune Lindgren.

Svårt att hinna med i primärvården
Även i primärvården varierar det om man har Internet eller inte, många vårdcentraler har möjlighet att nå Internet, men har inte kommit igång att använda det än. Det är skillnader mellan olika landsting och det är också olika om man har det på sin egen terminal eller på en separat gemensam internetdator. Den stora arbetsbelastningen anges av många som ett hinder för att ta till sig tekniken, det krävs att man tar sig tid för att lära sig hitta.
För att så många allmänmedicinare som möjligt ska kunna dra nytta av Internets resurser har ett nätverk med tio Internetintresserade läkare bildats. En av dem är Göran Umefjord, distriktsläkare på Vårdcentralen Kronholmen i Härnösand. Genom nätverket vill de sprida de bästa Internetresurserna över landet.
Göran Umefjord ser Internet som en källa till information ungefär som vilken annan källa som helst.
? Det är först den dagen man upplever att det går snabbare och lättare att hitta på Internet som man väljer att leta där först, säger han.
Han tycker inte att det tar för lång tid att söka på Internet direkt när man har en patient framför sig:
? I vissa fall tjänar vi tid på det, till exempel när det gäller vaccinationsuppgifter. Man vet också att den information man hittar där är uppdaterad.
När det gäller läkemedel tycker han att Läkemedelsverkets Internettjänster är värdefulla. Att hitta nya läkemedelsmonografier kan vara bra då patienter läst i tidningen om nya preparat som ännu inte finns i FASS. Via sin e-post kan man prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket om indragningar, försiktighetsrekommendationer, nya biverkningar med mera. Ett färskt exempel är varning om att förskriva Viagra till hjärtsjuka. Dessutom finns en användbar sökmotor där man kan hitta vad som skrivits om olika preparat.
För att kunna använda Internet effektivt måste man veta var informationen finns att hämta och kunna hitta genvägarna dit. När man får reda på något som är värdefullt i den praktiska vardagen är det därför viktigt att se till att så många som möjligt får reda på det.
? Det gäller att hitta ett forum för att sprida tipsen, säger han. Det kan vara en  e-postlista eller en nyhetsgrupp på Internet. Vårt nätverk kan ses som en liten start.
Göran Umefjord kan nås per e-post: Goran.Umefjord@pp.itv.se 

När ett nytt generikum godkänns, bedömer Läkemedelsverket i regel att preparatet är utbytbart med originalpreparatet. Man meddelar Riksförsäkringsverket som för upp det på referensprislistan.
Det finns dock preparat som godkänts enligt den förenklade godkännandeprocess som gäller för generika ? och därför bör betraktas som generikum ? men som Läkemedelsverket ändå inte bedömt som utbytbara med originalpreparatet. Dessa generikum finns följaktligen inte med på referensprislistan.
? Orsakerna kan vara snäva terapeutiska intervall, tillsatser av hjälpämnen, en annorlunda beredningsform eller en avvikande förpackning, säger Tomas Salmonson, resultatenhetschef på Läkemedelsverket.
Generika utanför referensprislistan finns till exempel för antiepilepsimedlen karbamazepin och fenytoin samt astmamedlet salbutamol i inhalatorer.
? Det är dock viktigt att påpeka att preparaten är likvärdiga kvalitetsmässigt. Däremot kan vi till exempel för läkemedel med snäv terapeutisk bredd inte garantera att de är exakt lika effektiva eller säkra på individnivå.

Begränsad medvetenhet
Enligt en mindre rundringning till några apotek i landet som Läkemedelsvärlden gjort, tycks medvetenheten om distinktionen mellan utbytbara och icke-utbytbara generika på vissa håll vara begränsad. ?Alla generika finns med på referensprislistan så vitt jag vet? sa exempelvis en farmaceut i Mellansverige.
? Referensprislistan, kanske inte minst tack vare namnet, uppfattas kanske av vissa som något som mest har med priset att göra, och inte i första hand en förteckning över de läkemedel där ett byte till generika är acceptabelt. Istället är det begreppet generika som signalerar utbytbarhet, säger en apotekschef på ett apotek i södra Sverige.
På de apotek som har ?lokala listor? ? överenskommelser med förskrivarna på orten om när generisk substitution får utföras på apoteket utan kontakt med förskrivaren ? har man kommit runt problemet.
? Vår lokala lista som talar om vilka läkemedel som får bytas är helt baserad på referensprislistan, säger Per Andersson, apotekschef på Apoteket Kronan i Södertälje.

Dubbelkontroll
Om Lars Jedings utredningsförslag om generisk substitution utan föregående läkarkontakt blir verklighet, lär en strikt efterlevnad av referensprislistan aktualiseras.
   Eventuella farhågor om att det utförs en mängd dåligt underbyggda generiska byten på landets apotek idag är dock sannolikt överdrivna. Generiska byten ska ju föregås av dubbelkontroll i form av en dialog mellan farmaceut och förskrivare. Sannolikheten att båda missar att det terapeutiska intervallet exempelvis är för smalt för att byte bör göras, är kanske inte så stor i det enskilda fallet.
   Dessutom är det med stor sannolikhet ingen katastrof om ett felaktigt byte av denna typ skulle blivit av.
   ? Om något är vi nog överförsiktiga på Läkemedelsverket i våra bedömningar i de här fallen. Det troliga är att även dessa byten egentligen skulle fungera även om vi inte kan garantera det, säger Tomas Salmonson.

När ett nytt generikum ska godkännas och läggas till referensprislistan krävs i regel inga omfattande prekliniska och kliniska studier. Däremot behövs kemisk-farmaceutisk dokumentation och bioekvivalensstudier. Dessa är randomiserade, jämförande studier av så kallad crossover-typ, där det aktuella preparatet jämförs med referensprodukten, d v s originalpreparatet. Cirka 30 patienter brukar ingå, och efter studietiden beräknas kvoter mellan de farmakokinetiska parametrarna hos generikum och referensprodukt.

Vidare intervall
AUC (Area under the curve) är den farmakokinetiska parameter som bäst beskriver en patients totala läkemedelsexponering. Det 90-procentiga konfidensintervallet för kvoten test-AUC jämfört med referens-AUC måste normalt ligga inom 80?125 procent. Med andra ord; man ska med 90-procentig säkerhet kunna veta att medelvärdet av kvoten ligger inom detta intervall.
Samma ramkrav gäller för parametern Cmax, den maximala plasmakoncentrationen efter en läkemedelsadministration.
Om det anses kliniskt acceptabelt kan det dock räcka med att Cmax-medelvärdena med 90-procentig säkerhet hamnar inom det vidare intervallet 70?143 procent. Tillverkaren måste i så fall på förhand motivera varför man förväntar sig en större variation av olika skäl.
? Det händer ibland att företagen försöker få använda de vidare ramarna i efterhand, när man inte klarat de snävare. Det kan vi dock inte acceptera från Läkemedelsverkets sida, säger Carin Bergquist, kinetiker på Läkemedelsverket, som vill betona att de vidare intervallen sällan används.

Stor variation möjlig
Hos ett hypotetiskt generikum, med ett AUC-medelvärde på 70 procent av originalpreparatet, skiljer sig medelvärdet med över 100 procent i jämförelse med ett annat generikum, med ett AUC-medelvärde på 143 procent av originalpreparatets. I ett sådant extremfall skulle alltså ett byte mellan två generikum kunna innebära att patienten utsätts för mycket varierande mängder läkemedel i blodplasman. Hur kan man acceptera att medelvärdet får variera så här mycket? 
? Det här är bara acceptabelt om vi bedömt att det inte har någon klinisk betydelse om medelvärdet hamnar på 70 eller 143 procent av originalpreparatets, säger Tomas Salmonson, resultatenhetschef på Läkemedelsverket.
? Men man måste se de här kraven mot bakgrunden att variationen mellan och inom individer ofta är väldigt stor. Fem- eller tiofaldiga skillnader i de farmakokinetiska parametrarna mellan studiedeltagare är inte ovanliga, och då handlar det ändå oftast om män i vissa definierade åldersgrupper, säger Tomas Salmonson.

Små egentliga skillnader?
De möjliga farmakokinetiska skillnaderna kan verka stora med ovanstående resonemang, men frågan är om de är det i verkligheten.
   ? Variationen i en bioekvivalensstudie beror till stor del på fel i provtagningen, analysfel eller skillnader på individnivå som inte har med läkemedlet att göra. För att hamna inom de normala medelvärdesramarna 80 till 125 procent kan de reella preparatskillnaderna inte vara större än uppskattningsvis 4?5 procent, säger Tomas Salmonson.
Från generikaindustrins utgångspunkt ses dessa krav följaktligen som besvärligt snäva.
? Kraven är svåra att uppfylla och man kan undra hur många misslyckade studier som hamnar på sophögen innan man lyckas och skickar in dokumentationen till oss. Företagen letar ibland batcher av originalpreparatet som ligger nära 100 procent av den deklarerade styrkan, för att använda i sina generikastudier. Annars är det i regel kört redan innan man startat, säger Tomas Salmonson.

Länge ansågs betablockerande läkemedel som kontraindicerade vid hjärtsvikt. Detta sägs till exempel i den senaste utgåvan av Läkemedelsboken, 1997?98, men även den nya version som är under produktion och kommer ut i maj 1999.
? Avsnittet skrevs innan de nya rönen presenterades. Dessutom brukar vi vänta tills de är publicerade, säger Ulf Dahlström, Universitetssjukhuset i Linköping, som skrivit avsnittet om hjärtsvikt.
Dock har det under det senaste decenniet skett en successiv omsvängning i synen på riskerna med betablockad vid hjärtsvikt.
Hans Persson, överläkare vid hjärtsektionen, medicinkliniken, Danderyds sjukhus, säger att betablockerare vid hjärtsvikt idag är en mycket väldokumenterad behandling.
? Om en sviktpatient inte svarar tillräckligt på diuretika och ACE-hämmare bör man pröva betablockad i tillägg. Detta kan göras oavsett om hjärtsvikten beror på ischemi eller inte, säger han.
? Står patienten redan på betablockerare på grund av hypertoni, angina eller efter en infarkt finns det oftast ingen anledning att ta bort betablockeraren, säger Hans Persson.

Tidigt i Göteborg
I Göteborg var man tidigt ute att utvärdera betablockad vid hjärtsvikt. Karl Swedberg, docent i kardiologi vid Sahlgrenska universitetssjukhuset/Östra i Göteborg konstaterar att vi idag vet betydligt mer om betablockad vid svikt än vad som var fallet när dagens standardbehandling ACE-hämmare etablerades.
? Betablockad är betydligt mer dokumenterad än vad ACE-hämmarterapi var när den accepterades, säger han.
Läkemedelsverkets riktlinjer  om hjärtsviktsbehandling baseras på en workshop om akut och kronisk hjärtsvikt i januari 1996.
? Eftersom det kommit fram mycket ny information om hjärtsviktsbehandling kommer Läkemedelsverket att anordna en ny workshop för att ta fram nya rekommendationer under 1999, säger Björn Beermann i verksledningen.
Idag är karvedilol den enda betablockeraren som har indikationen tilläggsbehandling vid hjärtsvikt godkänd i Sverige. Men under hösten har data offentliggjorts från studier av andra läkemedel med gynnsam effekt vid svikt. Dessutom förväntas resultat från ytterligare studier under de närmaste åren.
Tyska Merck skickar in sin ansökan om godkännande under december månad för bisoprolol (Emconcor). Astra planerar att lämna in sin ansökan för metoprolol (Seloken) under tredje kvartalet 1999.

Bisoprolol först ut
I augusti presenterades i Wien uppgifter om att bisoprolol (Cibis-II, Emconcor) minskar mortaliteten med 32 procent hos patienter med hjärtsvikt oavsett bakomliggande orsak till svikten. Plötslig hjärtdöd reducerades med 45 procent.
På den stora kongressen som arrangerades av American Heart Association i Dallas i mitten av november presenterade Astra uppgifter från Merit-HF-studien. Metoprolol (Seloken) minskar, enligt den i förtid avbrutna studien, mortaliteten vid hjärtsvikt i samma omfattning som bisoprolol, 35 procent.
De amerikanska BEST- och COPERNICUS-studierna, där bucindolol respektive karvedilol studeras, är på väg. Dock dröjer det ännu innan resultaten kan presenteras. Den senare är intressant på så sätt att där inkluderas enbart de svårast sjuka sviktpatienterna, de i NYHA-klass IV.
I de flesta studierna jämförs tillägg av en betablockerare med placebo. Men i den europeiska COMET ställs metoprolol mot karvedilol.
? Rekryteringen av de 3 000 patienterna avslutades den 1 december. Möjligen kommer den att avslutas under år 2000, säger Karl Swedberg, som ingår i styrgruppen för studien.

Hur viktig är selektiviteten?
Om COMET påvisar skillnader mellan de båda läkemedlen uppstår frågan vilka egenskaper hos preparaten som slår genom. Hans Persson har provat både metoprolol och karvedilol och ser i den kliniska erfarenheten inga större skillnader.
? Har man en patient som får kalla fötter av metoprolol kan det vara vettigt att prova karvedilol i stället, säger han.
Metoprolol (och bisoprolol) är en selektiv beta1-blockerare, medan karvedilol är ett oselektivt läkemedel som även blockerar alfa1-receptorer. Dessutom har karvedilol antioxidativa egenskaper.
? Karvedilol har vissa hemodynamiska fördelar, säger Hans Persson.

Sviktpatienterna ändrar karaktär
De bakomliggande förklaringarna till att hjärtpatienter utvecklar svikt har förändrats under de senaste decennierna. Ett skäl är att behandlingen av hypertoni har blivit så pass effektiv. För 30 år  sedan var hypertoni en dominerande orsak till svikt. Så är det inte idag.
? Idag är det en större andel av sviktpatienterna där en hjärtinfarkt bildar bakgrund till svikten, säger Hans Persson.
Att infarktpatienter blivit ett dominerande inslag bland sviktpatienterna beror på att fler personer räddas till livet efter infarkten. Men eftersom en del av hjärtfunktionen slagits ut av infarkten finns stor risk för en framtida utveckling av hjärtsvikt.
En positiv effekt av att det görs studier av flera olika betablockerare är att man så småningom kan välja det läkemedel som passar bäst till varje enskild patient. Idag har klinikern inte tillräckligt vetenskapligt stöd för ett sådant val.
Men även om dokumentationen är entydig så kan det dröja innan behandlingen slår igenom fullt ut i hela sjukvården.
? Det är trixigt att ställa in patienterna på rätt nivå, och därför är det svårt att göra i öppenvården. Det behövs specialister för det, säger Hans Persson.
Sedan ska man också komma ihåg att trots att beläggen för ACE-hämmarnas effekt vid hjärtsvikt kom i början av 1990-talet så anses det fortfarande råda en betydande underbehandling med dessa preparat vid svikt.
Dock har betablockerarna en fördel av att så många patienter redan står på sådana läkemedel när deras hjärtsvikt debuterar. Och med den nya dokumentationen behöver inte läkaren sätta ut en betablockad som fungerar.
 
Aktuella studier
om betablockad
vid hjärtsvikt

? CIBIS-II (Cardiac Insuffiency BIsoprolol Study) omfattade drygt 2 600 patienter med symtomatisk kronisk hjärtsvikt och en ejektionsfraktion på <35 procent, jämfördes tillägg av placebo eller bisoprolol till patienter med standardterapi, diuretika plus ACE-hämmare. Ejektionsfraktionen (EF) är ett mått på vänsterkammarens pumpförmåga. Friska personer brukar ligga i intervallet 50?60 procent. Vid EF<35?40 procent är funktionen allvarligt nedsatt. Studien förväntas bli publicerad i början av 1999.

? MERIT-HF (MEtoprolol Randomized Intervention Trial in Heart Failure) omfattade knappt 4 000 patienter med moderat till svår hjärtsvikt och stoppades i förtid den 31 oktober 1998. Ursprungligen skulle den ha pågått till slutet av år 2000. Styrkommittén stoppade studien med hänvisning till en stor fördelaktig effekt av metoprolol som sågs i en planerad interimsanalys. I början av 1999 förväntas en mer utförlig presentation av resultaten.

? COMET (Carvedilol Or Metoprolol European Trial), en jämförande studie där sviktpatienter med standardbehandling får antingen karvedilol eller metoprolol som tillägg. Rekryteringen av de 3 000 patienterna avslutades den 1 december 1998. Resultat kan möjligen förväntas under år 2000.

? BEST (Betablocker Evaluation Survival Trial) är en amerikansk studie där bucindolol utvärderas. Rekryteringen av de 2 800 patienter som ska ingå är ännu inte avslutad.

? COPERNICUS är en amerikansk studie där karvedilol jämförs mot placebo. I dagsläget har ungefär 600 av 1 800 patienter randomiserats. Enbart de svårast sjuka sviktpatienterna, NYHA-klass IV, ingår.

? Dessutom finns ytterligare ett antal pågående studier av bland annat karvedilol i USA.

Landstingen måste bli bättre på att ta till sig farmaceutiska kunskaper, antingen genom att anställa apotekare eller genom att hyra in kunskapen, det menar Marianne Boivie, projektledare för Landstingsförbundets läkemedelsprojekt.
? Apotekarna ska ge läkarna konsulthjälp när det gäller farmacin, säger hon. Och detta är ett samarbete som måste bli prestigelöst och utan revirtänkande, det kräver Sveriges patienter.

Vi måste samarbeta
Vid ett symposium, arrangerat av Svenska Läkaresällskapet, var enigheten också ganska stor kring att samarbetet mellan läkare och apotekare måste utvidgas.
Sven-Olof Karlsson, landstingsdirektör i landstinget i Jönköpings län menar att ett samarbete spelar en central roll för landstingens framtida möjligheter att klara av kostnadsansvaret.
? Jag ser mycket mer samarbete med apotekarna som resurs i framtiden, säger han. Ska vi lyckas hantera läkemedelskostnaden så måste vi samarbeta.
Han menar att landstingens läkemedelskommittéer måste förstärkas och att man måste börja tänka som vid en upphandling av läkemedel i den slutna vården.
? Poängen är att vid en upphandling måste man börja tänka i termer av vilka krav vi ska ställa och vilka volymer vi behöver, säger han. Sedan måste kommittéerna koppla volymen till sina rekommendationer.

Utnyttja apotekarna som resurs
J Lars G Nilsson, farmacie doktor och professor i NEPI, ser flera sätt för vården att utnyttja apotekarnas kompetens. Dels som läkemedelskommittéernas konsulenter som bär ut rekommendationer i människa-till-människa-möten med allmänläkarna och dels som samarbetspartner i arbetet med att förbättra patienternas följsamhet.
? Följsamheten till ordinationer har visat sig vara så låg som 50 procent. Läkare, sjuksköterskor och farmaceuter borde sätta sig ner och diskutera läget, sätta mål för vart de vill nå och lägga upp en plan för hur de ska nå dit, säger han. Farmaceutens roll kan vara att stötta patienterna när läkemedlen hämtas ut.
Apotekarna kan också nyttjas till att förbättra läkemedelsterapierna hos äldre på sjukhem, menar    J Lars G Nilsson.

Satsa på kliniska farmakologer
Av paneldeltagarna är det bara Bernhard Grewin, överläkare i reumatologi vid Huddinge sjukhus och nytillträdd ordförande för Läkarförbundet, som är negativ till ett utökat samarbete med apotekare.
? Vi vill inte ha in en person till mellan läkaren och patienten, säger han. Jag menar att vi borde satsa på kliniska farmakologer istället. Det finns en risk att farmaceuterna annars börjar glida över i terapi.
Mötets ordförande, Ragnar Norrby, poängterar dock att de kliniska farmakologerna är både för få och för ojämnt fördelade i landet för att räcka till.

Under 1999 väntas en helt ny typ av läkemedel bli tillgänglig som har visat god effekt mot två kroniskt inflammatoriska sjukdomar ? reumatoid artrit (RA) och Crohns sjukdom. Det handlar om läkemedel som hämmar en cytokin i inflammationskaskaden kallad TNF-a (tumor necrosis factor a) ? efter sin först upptäckta effe4kt.
Det två preparat som väntas godkännas i Europa under 1999 verkar på olika sätt, men med samma resultat ? mängden fritt TNF-a i kroppen minskar. Det ena, Enbrel (etanercept), består av lösliga receptorer för TNF-a som neutraliserar cytokinen genom att receptorerna binder upp den. Det andra preparatet heter Remicade (infliximab) och består av monoklonala antikroppar mot TNF-a som alltså binder upp cytokinen på ett annat sätt. Remicade godkändes 1998 i USA.

Ny generation läkemedel
Kliniska studier har visat att TNF-a antagonisterna, i kombination med metotrexat, väsentligt förbättrade symtomen för RA-patienter som inte tidigare svarat adekvat på metotrexatbehandling. Även patienternas trötthet och välbefinnande förbättrades dramatiskt. Det är dock inte frågan om någon bot av sjukdomen, men väl en dramatisk symtomlindring.
Lars Klareskog, reumatolog på Karolinska sjukhuset, är optimistisk inför dessa nya behandlingsmöjligheter även om han också ser framtida problem med den nya behandlingen.
? Dessa preparat är väldigt effektiva, man kan med fog tala om en ny generation läkemedel vid behandling av reumatoid artrit, säger han. De har prövats under kort tid, på få patienter, och ändå givit signifikanta resultat. Samtidigt ser jag framtida prioriteringsproblem eftersom dessa preparat kommer att bli mycket dyra.

Optimal dos vid Crohns
Att det är ett ganska komplicerat system de nya läkemedlen griper in i har blivit tydligt vid studier av patienter med den kroniska inflammatoriska tarmsjukdomen Crohns sjukdom. Flera kliniska studier har visat att den bästa behandlingen inte är att slå ut TNF-a helt. Man har nämligen funnit att det finns en optimal dos av monoklonala antikroppar, både lägre och högre doser ger sämre resultat.
En endosbehandling med monoklonala antikroppar resulterar i att cirka 40 procent av patienterna går i remission, en effekt som håller i sig i åtta veckor. Fortsatt dosering ger bibehållen remission åtminstone i 48 veckor.
De största frågetecknen är säkerheten vid långtidsbehandling och kostnaden.
? Med de amerikanska priserna på antikroppen skulle det kosta mellan 85 000 och 230 000 kronor per år och Crohnspatient, säger Robert Löfberg, gastroenterolog på Huddinge sjukhus.

Antibiotikaanvändningen har minskat med 20 procent i Sverige mellan 1993 och 1997. Användningen hos barn i åldern 0?6 år har minskat med 30 procent. Den ökade uppmärksamheten kring resistenta pneumokocker är en av de faktorer som bidragit till minskningen.
Användningen av antibiotika varierar mycket kraftigt mellan kommunerna. Det framgår av den nya statistik som blivit möjlig att sammanställa nu när recepten registreras på personnummer, vilket möjliggör sammanställning på hemkommun.
Under första halvåret 1998 varierade förbrukningen mellan 8,5 och knappt 20 DDD (definierade dygnsdoser) per tusen barn (ålder 0?6 år) och dag mellan kommunerna i Skåne län. Lägst låg Höör, Sjöbo och Ystad kommuner medan Vellinge, Staffanstorp och Svedala kommuner låg högst.
? Siffrorna bekräftar att det sydvästra hörnet av Skåne ligger högt. Men att skillnaderna är så stora var oväntat. Hade de varit 50 procent hade det svarat mot mina förväntningar. Nu var skillnaden nästan 150 procent, säger Sigvard Mölstad, distriktsläkare vid vårdcentralen i Höör. Han ingår i den nationella Strama-gruppen och är ordförande i den lokala Strama-gruppen i Skåne (Strategigruppen för rationell antibiotikaanvändning och minskad antibiotikaresistens).
Inga medicinska orsaker
Sigvard Mölstad menar att det inte finns några medicinska orsaker som kan förklara den stora variationen.
? Kommuner som ligger nära varandra borde i så fall ha ungefär samma förbrukning. Men Ystad ligger lågt och Trelleborg högt, säger han.
Andra faktorer som läkartäthet och socioekonomiska faktorer är troliga. Högförbrukningskommunerna Vellinge och Staffanstorp är samtidigt höginkomstkommuner med stor andel familjer där två lönearbetande föräldrar har krävande arbetsförhållanden.
? Vi läkare är nog sämre på att säga nej till välutbildade föräldrar, kommenterar Sigvard Mölstad.
Bredspektrum varierar mest
Ett intressant mönster i användningen är att V-penicillin används i relativt lika stor omfattning i Skånes kommuner; de flesta ligger kring 6?8 DDD per tusen barn och dag. Variationen i totalkonsumtionen beror främst på användning av bredspektrumpreparat.
? I Vellinge är mindre än halva förbrukningen V-penicillin. Samma läkemedelsgrupp står för tre fjärdedelar av Ystads konsumtion. En hög total antibiotikaanvändning kombinerad med stor andel bredspektrumpreparat är oroande med tanke på resistensutveckling, säger Sigvard Mölstad.
Även om siffror avseende 1998 års totalkonsumtion inte ännu finns tillgängliga så finns farhågor om att förbrukningen inte längre minskar. Att landsting infört gratis barnsjukvård driver upp antibiotikaanvändningen. Luftvägsinfektioner är den dominerande anledningen till att småbarn träffar doktorn.
? Eftersom man grovt kan räkna med att vartannat besök av ett barn hos läkare leder till ett recept av antibiotika ökar också antibiotikaanvändningen, säger Sigvard Mölstad. 

Sötlakrits är ingen harmlös produkt som man kan vräka i sig utan risk för medicinska konsekvenser. På kort tid sökte tre kvinnor sjukvård. Detta fick läkaren Helga Águsta Sigurjónsdóttir på medicinkliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset Östra i Göteborg, att fundera.
? De hade alla hypertoni och kaliumbrist. Ett gemensamt mönster var att de ätit lakrits innan de kom till sjukhuset. Detta fick oss att fundera över sambandet mellan lakrits och sjuklighet, säger Helga Sigurjónsdóttir.
Sedan tidigare finns belagda samband mellan lakrits och förändringar av blodtrycket. Den farmakologiskt aktiva substansen i sötlakrits, glycyrrhetininsyra, har två betydelsefulla effekter. Dels hämmas enzymet 11b-hydroxysteroiddehydrogenas (11b-HSD) som ska omvandla kortisol till inaktivt kortison, och dels hämmas renin-angiotensinsystemet.
? Men då har man studerat effekter av betydligt högre intag. Jag ville se hur ett måttligt intag påverkar blodtrycket, säger Helga Sigurjónsdóttir.
En liten påse lakrits
Tolv friska yngre män och lika många friska unga kvinnor ingick i studien. Ingen hade pågående steroid- eller könshormonbehandling.
Var och en fick 50 gram sötlakrits (Malaco) per dag (motsvarande 75 mg glycyrrhetinsyra) under fyra veckor. Blodtrycket mättes ? manuellt och med 24-timmarsmätning ? före, under och efter lakritsätningsperioden.
Efter två veckors lakritskonsumtion hade det systoliska blodtrycket hos männen i genomsnitt ökat med 4,7 mm Hg, en förändring som var signifikant (p<0,02).
Hos kvinnorna var blodtrycksökningen medan de åt lakrits mindre än hos männen och förändringen var inte signifikant.
Däremot sjönk det systoliska blodtrycket hos kvinnorna efteråt. Fyra veckor efter det att lakritskonsumtionen avbrutits var det systoliska blodtrycket 5,4 mm Hg lägre än före försöket, en signifikant förändring (p<0,03).
Skillnader mellan könen?
De skillnader som sågs mellan könen var inte signifikanta. Men eftersom man misstänker att könshormoner är inblandade studerar Helga Sigurjónsdóttir detta i fortsatta försök.
?  Nu använder vi den dubbla mängden lakrits. Eftersom man får en starkare respons vid högre dos lakrits (glycyrrhetininsyra) borde könsskillnader framträda tydligare, säger hon.
I de nya försöken ska man också titta på skillnader mellan friska och personer med essentiell hypertoni. Det finns en hypotes om att enzymet 11b-HSD är inkopplat hos personer med essentiell hypertoni.
Och eftersom glycyrrhetininsyra hämmar detta enzym är man nyfiken på om effekten av lakrits är olika för friska personer och hypertoniker.

Biverkningar av läkemedel är orsak till många akuta intag vid medicinkliniker i Sverige. I en studie som pågår vid Norrlands universitetssjukhus i Umeå bedöms 57 av 428 patienter ha symtom som beror på läkemedel. Av dessa 57 är 50 biverkningar, fem intoxikationer och två läkemedelsberoende. Antikoagulantia och blodtrycksmediciner var de läkemedel som oftast orsakade biverkningar och följaktligen dominerade symtom som blödning, hypotension och yrsel.

Tanken med läkemedelsreformen var att patienterna själva skulle stå för en större del av kostnaderna för sina läkemedel. Men så verkar det inte ha blivit.
Ulf Bergman och Björn Wettermark, vid Huddinge sjukhus, har utfört analyser över läkemedelsanvändningen i Stockholm. När ett par månader återstår av året, tycks det som om patientdelen inte kommer att bli 25 procent som planerat utan snarare hamnar på 20 procent, vilket innebär samma nivå som före reformen.
? De pengar vi inte får in där motsvarar i stort vårt underskott på en halv miljard kronor, säger Ulf Bergman.
En förklaring skulle kunna vara att patienter som fått frikort gör ett överuttag av medicin. Detta skulle kunna minskas genom att t ex införa expeditionsavgifter vid varje tillfälle.
? Men det är för känsligt för politiker att ta upp, säger Ulf Bergman.

Vid gemensamma behandlingsprogram kan analysmetoden behöva specificeras.
För barn med akut lymfatisk leukemi finns ett gemensamt behandlingsprogram för hela Norden. Behandlingen, metotrexat, har en antidot och behandlingen följs upp för att vid behov sätta in denna.
Nu visar en undersökning som gjorts av Freidoun Albertioni, vid Karolinska sjukhuset, att olika analysmetoder vid olika sjukhus ger olika resultat. Detta skulle kunna leda till att barn överbehandlas med längre sjukhusvistelse som följd. Risken för underbehandling finns också, även om detta inte tycks ha varit fallet vid metotrexat-behandlingen.