Månads arkivering februari 2002

Artrospatienter får inte sin diagnos förrän sjukdomen är långt framskriden. Då är det svårt att vända på utvecklingen med läkemedel. Med nya tester hoppas forskare kunna komma in tidigare i processen.

Framtiden ser ljus ut för behandlingar av många reumatiska sjukdomar. Men det gäller inte artros, som är en av de vanligaste. Artros är en svår sjukdom att forska på. När patienterna får så pass tydliga symtom att de söker läkare och får en diagnos är sjukdomen redan långt gången.

Det finns olika substanser som testas mot artros, men de kommer sällan så långt som till ett färdigt och godkänt läkemedel. De läkemedel som finns idag dämpar smärta och inflammation. Men de kan inte hindra de onormala förändringar i brosk och bindväv som ofta leder till att den drabbade leden får bytas mot en protes.

Idrottare i riskzonen

Branschen har hoppats mycket på proteashämmare. Det är ämnen som hindrar nedbrytningen av vävnad som sker vid artros. Dick Heinegård, professor i bindvävsbiologi vid Lunds universitet, tror att det är rätt tänkt. Men preparaten kommer inte kunna visa några resultat förrän de testas på patienter mycket tidigare i sjukdomsförloppet.

– Vi skulle behöva gå in på riskgrupper som skidåkare, fotbollsspelare, hockeyspelare och liknande.

En effektiv väg framåt för artrosforskningen vore att samla in stora mängder broskprover från symtomfria försökspersoner, för att på så sätt lära sig att identifiera tidiga stadier i sjukdomen. Men det skulle vara oetiskt eftersom brosk läker så dåligt. Idag får man istället nöja sig med prover från operationer där brosk ändå ska opereras bort.

Tidigare diagnos på väg

Förhoppningsvis kommer man snart kunna upptäcka tidiga stadier av artros på betydligt skonsammare sätt.

– Vi hoppas på tidig detektion genom molekylfragment som läcker ut från den skadade vävnaden. Det finns kommersiella tester nu, säger Dick Heinegård.

Artrosforskningen har inte samma resurser som forskningen på reumatoid artrit. Ett skäl är att många artrosdrabbade inte får någon diagnos, utan tror att de bara har slitna leder. En annan anledning är att reumatoid artrit ofta är mer handikappande.

Uppföljningen har försummats och det krävs bättre organisation. Det tycker Lars Klareskog, professor vid enheten för reumatologi vid Karolinska sjukhuset.

– Det kostar mycket mindre pengar att ha bra uppföljning än att förskriva dyra läkemedel ut i det blå, säger han. Och det gäller inte bara reumatiska sjukdomar, utan även andra.

– Men reumatoid artrit är ett bra exempel med nya, dyra läkemedel. Och sjukdomen är kronisk och vanlig.

Det finns en stor grupp sjukdomar som beror på en sjuklig inflammation, och de svarar på delvis samma behandlingar. Reumatoid artrit, vanlig ledgångsreumatism, är den vanligaste och därför testas nya läkemedel ofta på den indikationen. Men behandlingarna har sedan visat sig ha effekt mot sjukdomar som Bechterews sjukdom, SLE och kronisk juvenil artrit, och även psoriasis och Crohns sjukdom, som inte klassas som reumatiska sjukdomar.

Tidigare kom det kanske en nyhet på området vart tionde år, och det var lätt för förskrivare att hålla koll på utvecklingen. Men nya vägar inom forskningen har gett ett högre tempo.

Förståelse istället för empiri

Läkemedel dyker ofta upp av en slump. De traditionella läkemedlen mot många reumatiska sjukdomar har ursprungligen varit tänkta mot annat. Patienter med till exempel både malaria och reumatism har upptäckt att malariamedicinen haft dubbel effekt. Men de senaste årtiondena har förståelsen ökat snabbt för de reumatiska sjukdomarnas förlopp. Tillsammans med ny bioteknik för att framställa biologiska molekyler har det lett till en explosionsartad utveckling inom reumatologin.

Lars Klareskog talar om tre viktiga vägar till behandling: blockering, stimulering och omreglering. Etanercept (Enbrel) och infliximab (Remicade), som har betecknats som mirakelmediciner, är exempel på blockerare. De nya substanser som ligger närmast godkännande är av liknande typ. Stimulering av signalvägar i immunförsvaret som leder till minskad inflammation vore en annan, liknande strategi. Men på sikt hoppas Lars Klareskog på omreglering.

– I grunden beror autoimmuna sjukdomar på att immunförsvaret har omreglerats. Det borde gå att reglera tillbaka. Det kan vi i djurförsök.

Resultatet skulle bli någon typ av vaccination som förnyas med långa mellanrum. Idag vet man inte exakt vilket ämne immunförsvaret reagerar på vid inflammationen, och förmodligen är det olika hos olika grupper av patienter. I djurförsök har det fungerat att framkalla tolerans mot ett ämne som heter kollagen typ II, men studier på människor har inte varit lika framgångsrika.

Blockering i pipeline

De omskrivna TNF-hämmarna binder till TNF-alfa, som är en signalmolekyl inom immunsystemet. Men hos vissa patienter med till exempel reumatoid artrit verkar immuncellerna kommunicera med andra signaler. Därför testas nu en hel rad produkter som blockerar andra signalvägar, som IL-6, IL-15 och CD4. Den som kommit längst är Amgens substans anakinra, som nyligen godkänts i USA under namnet Kineret. I slutet av våren kommer alla formaliteter vara ordnade i Europa också. Anakinra blockerar IL-1. Förmodligen kommer man i första hand testa den på patienter som inte haft effekt av TNF-alfahämmare, berättar Lars Klareskog.

– Men jag tror inte på kombinationsbehandling med TNF-alfablockering och IL-1-blockering. En studie som gjordes fick avbrytas.

Hämmande läkemedel kan hindra immunförsvaret när det kommer en vanlig infektion. I den miljö som finns i Sverige idag kan en patient som tar TNF-alfahämmare ändå klara sig bra. Risken för infektioner är relativt liten. Men i Sydeuropa har flera fall av tuberkulos rapporterats. Det är inte helt oväntat eftersom TNF-alfa är en viktig signalmolekyl i försvaret mot bland annat tuberkulos och listeria. Om man slår ut flera kommunikationsvägar ökar riskerna.

En fråga om teknik

De nya läkemedel som kommer är inte bara riktade mot nya signalvägar, de framställs också på nya sätt. Etanercept och infliximab måste framställas i odlingar med däggdjursceller, en mycket dyr och omständlig metod. Dessutom kan infliximab ge en immunreaktion hos patienten, eftersom den är en antikropp delvis framställd i musceller. En helt human motsvarighet som kallas adalimumab är på väg. Den kan ge mindre biverkningar och pressa priset på TNF-blockerare.

En annan strategi är att bara tillverka det yttersta segmentet av en antikropp, den del som binder till exempel TNF-alfa. Det segmentet kan framställas i bakterieodlingar, vilket ger mycket billigare produktion.

Grunden till alla de nya läkemedlen är att man idag kan identifiera signalvägar och sedan förhållandevis enkelt framställa antikroppar eller receptormolekyler som blockerar signalen. Eftersom det här är en allmängiltig strategi kan man vänta sig en strid ström av nya läkemedel, inte bara mot reumatiska sjukdomar. Nackdelen med den här typen av preparat är att molekylerna är för stora för att kunna intas oralt. Därför måste de injiceras.

– Man ska inte överdriva krångligheten med injektion, säger Lars Klareskog. Det här är svåra sjukdomar, och sett till vilken vinst det är för de drabbade är en injektion ett mycket litet ingrepp. Astra gjorde ett oerhört misstag i början på 1990-talet, då de avstod från att köpa företag som de hade kunnat få hur billigt som helst, för att de ville koncentrera sig på små molekyler som kan tas i pillerform.

Smartare användning

Men framstegen inom reumatikervården beror inte bara på nya läkemedel. Idag känner man till betydelsen av tidig behandling. Och tack vare ett bra nätverk av specialister kan man få behandling enligt de senaste rönen i princip överallt i Sverige. Men Lars Klareskog varnar för att det inte kommer att vara nog när en hel rad av nya läkemedel kommer.

– Alla patienter i Sverige med reumatoid artrit borde vara med i kliniska prövningar, det kommer att behövas med alla nya preparat.

Idag finns ett samarbete mellan Läkemedelsverket och Svensk Reumatologisk Förening. Med hjälp av institutionen för medicinsk epidemiologi vid Karolinska institutet för man protokoll över alla patienter som går på nya behandlingar. På så sätt ska man kunna spåra effekter, biverkningar och förskrivningsmönster. För tillfället följer man alla patienter som använder etanercept, och det rekommenderas att systemet används för alla som tar infliximab. Kommande läkemedel ska också inkluderas, och de är många.

Lars Klareskog vill understryka skillnaden mellan kliniska studier och klinisk praxis. Till kliniska studier väljer man ut patienter utan andra svåra sjukdomar och annan medicinering. Så ser inte verkligheten ut. Men uppföljning av klinisk praxis är dyrt. Läkemedelsföretagen är bara intresserade av att betala för de studier som krävs för att få en substans godkänd. Kanske borde de tvingas att stå för uppföljningen också?

– Det här är en stor patientgrupp och en viktig kundgrupp. Många av dem tar flera mediciner samtidigt och man kan misstänka att de har många problem, säger Monika Larsson, projektansvarig på Apoteket.

För att få reda på vilka problem som patienter med reumatism uppfattar som mest besvärande utförde apoteket en så kallad problemdetektionsstudie. Ett antal reumatiker intervjuades om sina besvär. Utifrån intervjuerna konstruerades en enkät där ett stort antal patienter fick rangordna alternativ.

Många av problemen som visade sig i studien är givetvis sådana som apoteken knappast kan göra något åt. Däremot kan det vara viktigt för de anställda att känna till resultaten. Som att många med reumatism tycker det är frustrerande att inte kunna göra allt de vill, att många plågas av att dörrar är för tunga, att det är jobbigt att gå i trappor och så vidare.

Viktigt med kunskap

Det problem som upplevdes som det femte största är att reumatiska sjukdomar är så lite uppmärksammade ? något som reumaåret i sig självt är en åtgärd mot. Många upplever också att deras omgivning har dåliga kunskaper om reumatiska sjukdomar.

– Våra broschyrer riktar sig också till anhöriga, arbetsgivare och arbetskamrater som kan behöva information. Ofta syns det inte att man har en reumatisk sjukdom, säger Monika Larsson.

Det som apoteken mer direkt kan hjälpa till med är förstås problem som rör läkemedel. Läkemedelsförpackningar skulle kunna bli mer lättöppnade. Eftersom det knappast finns några läkemedel som används av enbart reumatiker har deras behov hamnat i skymundan. För att få bättre förpackningar utlyser apoteket ett pris för bästa förändringsförslag. Läkemedelsföretagen får nominera förslag utifrån idéer från kunder och apotek.

Särskilt patienter med ledgångsreumatism och Bechterews sjukdom använder ofta flera mediciner samtidigt. För dem ska apoteket erbjuda fördjupad rådgivning på tio ställen i landet.

Apotekare i sjukvården

Ett annat projekt inom reumaåret är att få in apotekare som är specialiserade på reumatiska sjukdomar på sjukhusavdelningarna. Femton apotekare från olika sjukhusapotek samarbetar i ett nätverk.

– De kan informera patienter, framför allt dem med RA och Bechterews, om deras läkemedel. Det görs bland annat i större grupper, så kallade patientskolor, säger Lena Stroud på Apoteket, ansvarig för nätverket.

Verksamheten har varit uppskattad. Apotekarna har kunnat avlasta sköterskor med läkemedelsinformation, både till grupper och enskilda patienter. Apotekarna har också följt med på rond, informerat sköterskor om läkemedel och hjälpt till på andra sätt. Projektet är dessutom utvecklande för apotekarna.

– Man tillåts djupdyka inom ett område på ett annat sätt än vanligt. Det kan vara bra för att få yngre apotekare att vilja jobba på sjukhusapotek, säger Lena Stroud. Hon hoppas att nätverket kommer fortsätta även efter reumaåret.

En moralfilosof som hävdar att läkemedelsbolagen inte har någon skyldighet att sänka priset på aidsläkemedel i fattiga länder. Det är förmodligen provocerande i de flesta sammanhang. Men på årets Läkemedelsriksdag, med temat etik, fick Mats G Hansson från Uppsala Universitet inget mothugg. Debattklimatet var över huvud taget stillsamt under dagen. Det var bara på slutet, när en mer ideologisk än etisk debatt drog igång kring marknadsföring av läkemedel, som det hettade till med några hårda ord mot de närvarande industrirepresentanterna.

Förmiddagen handlade om användning av läkemedel. Moderatorn StenErik Jensen från Dagens Medicin ville veta vad som händer med patientens rättigheter när man sätter en kostnadsram. Flera av deltagarna i panelen ville vidga problemet, och istället fråga sig vilka kostnader man ska se till. Socialstyrelsens Cecilia Bernsten ansåg att ett dyrt läkemedel inte nödvändigtvis måste vara dyrt för sjukvården, eftersom det kan medföra andra vinster. Curt Peterson från Linköpings universitetssjukhus ville vidga problemet till att omfatta även socialförsäkringarna; även om läkemedlet är dyrt för sjukvården kan det vara lönsamt för samhället. Ulf Janzon från Paranova Läkemedel hörde i och för sig till eftermiddagens panel, men utvidgade ändå diskussionen till att också omfatta inkomstbortfall vid sjukdom.

När bollen kom tillbaks till Cecila Bernsten sammanfattade hon med att det saknas kunskap om hur stora de nämnda summorna är, och utan kunskap kan inte myndigheterna agera.

Läkemedelslista möjlig idag

Olof Edhag, välkänd återkommande utredare åt Socialdepartementet, efterlyste en läkemedelslista. Idag vet förskrivaren ofta inte vilka läkemedel en patient tar sedan tidigare. Det etiska problemet med en lista är att patientens integritet inskränks. Nils Blom, biträdande chefsjurist på Socialstyrelsen, menade att den hårda patientsekretess vi har i Sverige ibland hindrar patientsäkerheten. Men samtidigt verkade panelen vara enig om att det är fritt fram för det apotek som vill prova på att registrera läkemedelsinköp, så länge kunderna ger sitt medgivande.

Cecilia Bernsten ansåg att en läkemedelslista nog gick an för patienternas del, om det kan ge bättre sjukvård. Däremot hade hon stött på en del läkare som inte gärna vill att deras kollegor ska se vilka preparat de skriver ut. Men när hon ansåg att lagstiftningen inte hängt med den moderna tekniken fick hon mothugg av Nils Blom, som menade att det snarare är så att integriteten väger tungt hos riksdag och regering.

Årets läkemedelsriksdag var något mindre välbesökt än vanligt, och auditoriet fick nöja sig med röda och gröna lappar i stället för förra årets mentometerknappar. En viss majoritet ansåg att patientprofiler skulle riskera patientens integritet.

Provokationer och parallellhandel

Efter lunch inledde Mats G Hansson med ett längre anförande om etikens grunder. Det mynnade alltså ut i ett ställningstagande för industrins rätt att ta ut de priser de ville. Det är det offentliga och inte enskilda företag som ska ansvara för den grundläggande tryggheten. Han hoppades att inledningen skulle vara provokativ, men debatten uteblev.

I stället diskuterades parallellhandel. Paranova Läkemedel är ett företag som ägnar sig åt att importera billiga läkemedel till Sverige. Därifrån kom Ulf Janzon för att försvara företagets verksamhet. Han menade att parallellhandeln gör patienter med ovanliga sjukdomar en stor tjänst, eftersom handeln enar den europeiska marknaden så att patientgrupperna blir större. Därmed inte sagt att det var hans motiv för parallellhandel; poängen var att tjäna pengar. De stora läkemedelsföretagen har försökt motverka fenomenet, men han tyckte inte att de verkade lida någon nöd.

Christina Rångemark Åkerman, medicinsk chef på Astrazeneca Sverige AB, pläderade för en fri prissättning, eftersom det skulle minska prisskillnaderna mellan olika länder. Ulf Janzon kontrade med exempel på att priser kan variera mycket inom EU även på en fri marknad. Han jämförde med USA, där parallellhandel förekommer mellan olika landsändar.

Auditoriet tillfrågades om en marknad utan parallellhandel skulle vara mer etisk. Svaret blev ett tydligt nej, vilket inte gjorde Ulf Janzon förvånad men däremot glad.

Hårda ord om reklam

Dagen avslutades med en diskussion kring företagens marknadsföring mot förskrivare. Många i både panel och publik verkade överens om att förskrivarkåren är dåligt rustad att stå emot reklam. Läkare får för lite stöd från arbetsgivare och myndigheter. Många hoppades på bra utbildning från läkemedelskommittéerna. Ulf Janzon menade att man inte får kasta ut barnet med badvattnet: Även om det skulle vara bra med oberoende information så har faktiskt bolagen den bästa kunskapen om produkterna. Det som behövs är jämförelser mellan produkter från olika företag.

Det förekom en del hårda ord om marknadsföring över huvud taget under diskussionen. Representanter från små läkemedelsbolag med udda produkter kände inte igen sig i beskrivningar av stora jippon för blodtrycksmediciner. De menade att det också finns en annan form av marknadsföring som fungerar mer som fortbildning av förskrivarna.

De reumatiska sjukdomarna är en av de största folksjukdomarna och drabbar runt en miljon svenskar. Begreppet innefattar ett åttiotal sjukdomar, varav den största är reumatoid artrit, som på olika sätt drabbar leder, rygg, senor, bindväv, muskler och skelett.

De vanligaste reumatiska sjukdomarna är ledgångsreumatism, ryggradsreumatism, nötningsreumatism samt mjukdelsreumatism (fibromyalgi). Den vanligaste av de reumatiska bindvävssjukdomarna är systemisk lupus erythematosus (SLE).

Indelningen av de olika sjukdomarna är oklar eftersom de ger ungefär samma diagnos. Därför kan man grovt dela in dem i två grupper: de som beror av en inflammation och de som inte gör det (fibromyalgi, artros).

Sjukdomsorsaken är i de flesta fall okänd. Gemensamt är att kroppen själv har startat en inflammation trots att det inte finns något virus eller bakterie att angripa. Istället skadas den egna kroppen.

De flesta drabbas i vuxen ålder men knappt 2000 barn i Sverige har någon reumatisk sjukdom.

Reumatoid artrit

Kallas på svenska ledgångsreumatism. Reumatoid artrit (RA) är en kronisk inflammatorisk process som utan behandling leder till att brosk och ben förstörs. Inflammationen börjar i ledhinnan som blir tjock och breder ut sig mot brosk, ben och senor som skadas med tiden. Även ledvätskan förändras och bidrar till förstörelsen. Leden fungerar allt sämre och musklerna runt omkring blir svagare.

RA förekommer över hela världen, i alla klimat och drabbar i varierande grad alla etniska grupper. Nyare studier visar att insjuknandet i RA oftast sker relativt sent i livet.

Incidensen av RA är ännu ofullständigt studerad, men ligger i storleksordningen mellan 25 och 50 nya fall per 100 000 invånare. Prevalensen för RA i västerländska populationer ligger i publicerade studier på runt 0,5-1 procent. Studier av andra etniska grupper har givit skiftande prevalenstal. Så är till exempel prevalensen bland pimaindianer 5,3 procent och bland Hongkong-kineser 0,3 procent.

De flesta i Sverige insjuknar mellan 40 och 65 års ålder och dubbelt så många kvinnor som män drabbas. Typiskt för RA är att inflammationen är symmetrisk ? lederna i båda kroppshalvorna drabbas på samma sätt.

Behandlingen går ut på att lindra besvär och förebygga att de förvärras. Sjukgymnastik och träning är viktiga inslag.

FAKTA Juvenil kronisk artrit

När någon under 16 års ålder drabbas av reumatisk sjukdom kallas det JCA eller juvenil kronisk artrit. Mellan 1500 och 2000 barn är drabbade i Sverige, dubbelt så många flickor som pojkar. Troligen är det inte en utan flera sjukdomar och ofta är barns reumatism lindrigare än vuxnas. Dessutom brukar JCA drabba bara enstaka leder ? ofta med svullna och ömma knän, fötter eller armbågar. Hos barn finns dessutom risken att ögats regnbågshinna inflammeras. Det syns inte utanpå utan regelbundna ögonkontroller rekommenderas.

FAKTA Bechterews sjukdom

Bechterews sjukdom drabbar oftast män. Någonstans mellan 0,1 och 2 procent av befolkningen har sjukdomen som vanligtvis börjar i 15-30-årsåldern. Kvinnor insjuknar oftast senare och i en lindrigare form. Sjukdomens orsak är okänd.

En kronisk inflammation orsakar ryggrads- och ibland höftledsstyvhet. Inflammationen ger förkalkningar mellan kotorna och förbening av korsryggslederna vilket ger en stel och oböjlig rygg.

Oftast kommer sjukdomen smygande med molande smärtor långt ner i ryggraden. Värken kan stråla ut över baken och baksidan av låren. Typiskt för sjukdomen är att smärta och stelhet känns mindre när man rör på sig.

Hos hälften av de drabbade sprider sig inflammationen till de större lederna i armar och ben, samt till bindvävsbrosk. Den kan också angripa sen- och muskelfästen.

Många får även en inflammation i ögats regnbågshinna vilket gör ögat rött, ljuskänsligt och ömmande. Det kan ge bestående synfel.

Artros är den vanligaste ledsjukdomen. Vid artros förändras brosket i lederna. Ytan blir matt och ojämn, ibland uppkommer sprickbildningar. Med tiden uppstår mer slitning och till slut har brosket helt slitits bort. Benytorna möts och kan skadas. En överproduktion av ledvätska kan uppstå vilket ökar trycket i ledkapseln som blir tjockare och svårrörlig.

De vanligaste lederna att drabbas är höfter, knän, fingrar men även fötter och axlar kan drabbas.

Sjukdomen utvecklas under lång tid utan att man tänker på det eller kans e det på röntgen. Precis som med andra reumatiska sjukdomar vet man inte hur eller varför artros uppkommer. Inte heller vem som kommer att drabbas. Det är ovanligt att unga människor drabbas men undersökningar visar att hälften av alla människor över 60 har artrosförändringar i någon led. Kraftig långvarig belastning kan öka risken för artros. Det betyder att vissa yrkesgrupper, som lantbrukare, byggnadsarbetar och städpersonal är extra drabbade. Överviktiga drabbas oftare av knäartros.

Smärtan kommer inte från brosket utan från strama muskler, ansträngda senfästen och utspända ledkapslar.

Även här finns ingen behandling som botar sjukdomen. Istället går behandlingen ut på att minska besvär med smärta och stelhet. Träning och sjukgymnastik liksom avlastning och arbetsterapi är vanliga metoder. Olika former av smärtlindring används, akupunktur och transkutan elektrisk nervstimulering fungerar för vissa, men för andra kan massage, värme eller kyla fungera bättre.

Vanliga läkemedel är paracetatmol, ensamt eller i kombination med lätta opioider. Tramadol kan också provas, liksom NSAID och cox 2-hämmare. Kortison kan injicers om artrosleden blivit inflammerad och hyaluronsyra kan minska smärtan under en period.

En sjukdom kallas systemisk om flera organ i kroppen inflammeras samtidigt. De systemiska sjukdomarna omfattar systemisk lupus erythematosus (SLE), Sjögrens syndrom och sklerodermi. De är ovanliga men kan vara allvarliga och kräva mycket behandling. Kvinnor drabbas oftare än män och kan bryta ut i alla åldrar.

Som med andra reumatiska sjukdomar är orsaken till de systemiska sjukdomarna okänd.

SLE

Typiskt för SLE är att inflammationen kan drabba flera organ; leder, hjärta, lungor, hud, njurar och slemhinnor. Personer med SLE är extra känsliga för sol samt drabbas lättare av olika infektioner och kan bli nedstämda på grund av förändringar i nervsystemet. Behandling går ut på att lindra smärta, bromsa sjukdomsförloppet samt behandla eventuella komplikationer som infektioner och förhöjt blodtryck.

Sjögrens syndrom

Inflammationen drabbar de körtlar som producerar sekret; tår-, spott- och svettkörtlar. Ofta kommer sjukdomen smygande med torra ögon, torr mun och en enorm trötthet. Behandling går ut på att lindra besvär och förebygga skador.

Sklerodermi

Sjukdomen omvandlar bindväven i huden så den blir hård och stel. I början drabbar sjukdomen fingrar och händer men senare även ansiktet. Om inre organ drabbas kan det få allvarliga symptom som svälj- och andningssvårigheter samt hjärtrytmrubbningar. Sklerodermi behandlas ofta med läkemedel som ges vid andra reumatiska sjukdomar, samt att behandla de komplikationer som kan uppstå i inre organ.

Farmakoterapi är hörnstenen i reumabehandling. Den ger möjlighet att bringa sjukdomen under kontroll och öppna vägen för rehabilitering och reumakirurgi så att den inflammatoriska och destruktiva processens konsekvenser kan begränsas.

Ingen reumatisk sjukdom går i dag att bota men de läkemedel som finns tillhands göra mycket för att påverka sjukdomsförloppet. Inte heller finns någon standardbehandling som fungerar för alla.

Läkemedel kan dämpa inflammationen, påverka immunförsvaret och bromsa sjukdomens förlopp. I grunden används vanligtvis olika former av smärtlindring. Behandlingen ställer stora krav på nära kontakt mellan läkare och patient, eftersom sjukdomen utvecklas väldigt olika och behandlingen bör hela tiden utvärderas och justeras.

1. Inflammationshämmande och smärtstillande medel

Läkemedel mot smärta och stelhet är antingen traditionella NSAID eller de nyare cox 2-hämmarna. De dämpar smärta, svullnad och stelhet genom att hämma bildandet av prostaglandiner vars halt är förhöjd vid inflammationer. Ofta kombineras dessa med kortison eller DMARD-/LARM-läkemedel.

Exempel är ibuprofen, naproxen, diklofenak, ketoprofen, celecoxib och rofecoxib.

Paracetatmol ensamt eller tillsammans med lättare opioider kan effektivt ta bort smärtan men påverkar inte sjukdomen.

2. Sjukdomsmodifierande läkemedel

Dessa kan delas in i två större undergrupper, kortison som administreras antingen systemiskt eller lokalt, samt långsamverkande antireumatiska medel, LARM.

Kortison

Kortison är den starkaste inflammationshämmande läkemedelsgruppen i dag. Men de har ingen effekt på sjukdomsförloppet vid reumatoid artrit. Oftast används kortison i tablettform under kortare perioder medan man väntar på att andra mer långsamt verkande mediciner ska ge effekt. Kortison kan också användas i injektionsform för lokal behandling i de värst drabbade lederna.

LARM

Gruppen kallas också DMARD, ?disease modifying anti rheumatic drugs?, och har en bromsande effekt på sjukdomen och dämpar inflammationen. Verkningsmekanismen är okänd och många av dem verkar långsamt. Det kan ta veckor till månader innan någon effekt ses. Exempel är auranofin, azatioprin, cyklosporin, penicillamin, leflunomid, metotrexat, natriumaurotiomalat, reumacon och salazopyrin.

Malariamedel

Läkemedel mot malaria har använts mot reumatiska sjukdomar sen 1950-talet och minskar svullnad, stelhet och ledvärk. Effekten kan dröja 3-6 månader.

TNF-alfa-hämmare

Dessa är det senaste tillskottet för behandling av reumatisk sjukdom. Vissa blir dramatiskt förbättrade medan andra inte märker någon skillnad. Exempel är etanercept och infliximab.

Framtida behandling

Ett naturligt mål för biologisk behandling är att hämma de proteaser som ansvarar för brosk- och bennedbrytning. Förutom att detta i viss utsträckning kan ske indirekt via nedreglering av proinflammatoriska cytokiner (visat för TNF-alfa) försöker man finna medel med direkt verkan på proteaser. I försök in vitro och i djurmodeller har man nått viss framgång med exogen tillförsel av inhibitorer (TIMP) och med stimulering av egenproduktionen av proteashämmare med retinoider. Ett annat sätt kan vara att tillföra tetracykliner som i djurförsök har en dokumenterad proteashämmande effekt. Minocyklin kan tänkas vara ett sådant alternativ.

“Nytt preparat botar ledgångsreumatism. Nästan lam kvinna går efter fyra månader”. Så löd rubriken till en artikel i Dagens Nyheter den 25 februari 1941. Bakgrunden var testresultat för ett nytt läkemedel från Pharmacia. Preparatet hette Salazopyrin och hade tillkommit efter en idé av professor Nanna Svartz vid Karolinska institutet.

Pharmacia hade 1911 bildats ur apoteket Älgen i Stockholm. Bolagets stora ekonomiska framgång under de tidiga åren var det energigivande näringsmedlet Phospho-Energon. Inkomsterna från preparatet möjliggjorde fortsatt satsning inom läkemedelsområdet. År 1937 sattes produktion av sulfapreparat igång, något som skulle ge stora intäkter under världskriget. Sulfamedlen skulle bli Pharmacia första moderna preparat ur vilka bolaget första “flaggskepp” Salazopyrin nu skulle födas.
Nanna Svartz, redan då en celebritet som landets första kvinnliga professor, hade under slutet av 30-talet börjat fundera kring sulfapreparatens verkningsmekanism. Dessa ansågs bland annat ha en förmåga att stimulera det egna immunförsvaret att ?lösa upp? bakterier i inflammatorisk vävnad. Hos reumatiker visste man att sådan inflammatorisk vävnad fanns utbredd i ledkapslarna. Svartz? tanke var då att man skulle kombinera en sulfasubstans med salicylsyra som visat sig ha viss effekt vid reumatism. Kanske man då skulle få en förbättrad verkan?
De första försöken på patienter föll dock inte ut till belåtenhet. Nanna Svartz hade arbetat åt Pharmacia som rådgivare vid utformningen av informationsmaterial till läkarkåren. Hon frågade nu om bolaget inte kunde åta sig att framställa kombinationsföreningar mellan sulfa och salicylsyra. Redan nästa dag kom svaret att Pharmacia anlitat kemisten Harry Willstaedt att sätta i gång försök. Han valde att kombinera sulfapyridin, aktivt ämne i bolagets preparat Septipulmon, med salicylsyra genom att koppla samman dem med en så kallad azobrygga.
Resultatet blev en ny substans som döptes till sulfasalazin. Föreningen lämnades över till Nanna Svartz som snart prövade det nya medlet på patienter. Resultaten betecknades inledningsvis som sensationella. Indikationen ledgångsreumatism övergavs dock så småningom till förmån för de inflammatoriska tarmsjukdomarna Cronhs sjukdom och ulcerös kolit. Det var sjukdomar som gastroenterologerna tack vare sulfasalazin fick mycket bättre möjlighet att behandla. Senare under 80-talet gjorde sulfasalazin comeback som andrahandsläkemedel mot ledgångsreumatism. Och alltjämt är preparatet Salazopyrin en viktig del i nuvarande Pharmacia Corporations produktsortiment.
Visserligen skulle inte Salazopyrin bli Pharmacias största ekonomiska succé, men dess tillkomst är det första exemplet i Sverige på hur en idé från en kliniskt eller akademiskt verksam forskare framgångsrikt anammas av ett läkemedelsbolag. Konceptet skulle senare visa sig mycket framgångsrik för de svenska läkemedelsföretagen. Inte minst bland de bolag som så småningom skulle gå upp i nuvarande Pharmacia Corporation.
Ett annat exempel från ?gamla? Pharmacia är plasmaersättningsmedlet dextran, vars tillkomst baserades på en idé av Uppsalakemisterna Björn Ingelman och Anders Grönwall. De hade observerat att polysackariden dextran inte gav upphov till immunologiska reaktioner när den injicerades i kaniner. Tanken föddes att använda dextran som ett ersättningsmedel för blodplasma. Pharmacia kontaktades och efter ett långt utvecklingsarbete kunde dextran lanseras 1947 under handelsnamnet Macrodex. Tillsammans med Salazopyrin fick Pharmacia i Macrodex ett medel som gick att exportera med god vinst efter kriget.

Dextran skulle senare leda vidare till fler lyckosamma produkter: först separationsfiltrena Sephadex som lanserades 1959 och sedan en rad olika diagnostiska allergitester under namnet Phadebas Test, där antikroppar bands till Sephadex-partiklar. Kunskaperna om högmolekylära föreningar och immunologi bidrog till att skapa Healon, ett revolutionerande hjälpmedel vid starroperationer som blev ?gamla? Pharmacias största försäljningssuccé någonsin.

I början av mars 1943 inkom ett brev till läkemedelsbolaget AB Ferrosan i Malmö. Avsändaren var professor Jörgen Lehmann, chef för Sahlgrenska sjukhusets centrallaboratorium. Ett stycke i brevet löd: ?Från enzymteoretisk synpunkt kan man förvänta sig, att salicylsyra närstående föreningar skall ha en bakteriostatisk verkan. Mest intressant vore det att studera 4-aminosalicylsyra.?
Det må ha varit knastertorrt forskarspråk, men i två meningar hade Jörgen Lehmann för bolaget beskrivit effekt, verkningsmekanism och struktur för en av de främsta svenska läkemedelsupptäckterna under 1900-talet ? detta utan att substansen ens hade syntetiserats eller än mindre testats i bakterieodling! Innan årtiondet var slut skulle 4-aminosalicylsyra, eller para-aminosalicylsyra (PAS) som substansen kom att kallas, ha seglat ut över världen som ett av de två första effektiva medlen mot tuberkulos.

Ferrosan var ett företag som allt sedan grundandet 1919 specialiserat sig på olika järnpreparat. Den främsta produkten var Idozan, ett flytande järnpreparat som fanns i sortimentet från starten ändå tills 1970. Under 30-talet började man också tillverka olika vitaminberedningar. Det var ursprungligen för att utveckla just sådana som Jörgen Lehmann knöts till bolaget. Hans konsultarbete åt företaget skulle emellertid främst leda till att helt andra preparat utvecklades.

Det första viktiga resultatet av samarbetet var det blodproppslösande medlet AP (dikumarol) som lanserades 1942. Apekumarol blev namnet på uppföljningspreparatet där dikumarol formuleras i mikroniserad och hydrofiliserad form.
Det andra viktiga resultatet av samarbetet skulle bli PAS. Lehmann hade funderat kring föreningar av salicylsyra sedan 1940, då ett arbete publicerat i Science hade visat att substansen kunde öka tuberkelbakteriens syreupptagningsförmåga. ?Som en blixt från en klar himmel? hade det då gått upp för honom att man genom att kemiskt modifiera salicylsyran kanske kunde finna en substans ? som i stället för att stimulera ? blockerade bakteriens ämnesomsättning.

På Ferrosan tände man på idén. Men den kemiska syntesen av de molekyler som Lehmann skissat på skulle visa sig vara svår, något som flera andra utländska tillverkare senare fick erfara. Efter flera månaders arbete lyckades dock bolagets forskningschef ingenjören K G Rosdahl utveckla en fungerande syntesmetod. Den 3 december 1943 överräckte han 13 gram PAS till Lehmann, som omgående satte igång och provade substansen i bakterieodling. Tre månader senare prövades medlet första gången på patienter. Behandlingsresultaten var mycket positiva och efter några år i klinisk prövning kunde PAS lanseras 1949.
Trots viss inledande skepsis bland svenska läkare blev PAS tillsammans med streptomycin det första verksamma medlet mot tuberkulos. När bakterierna snart började uppvisa resistens mot streptomycin visade sig kombinationsbehandling med PAS rädda effekten. Under perioden 1940?76 exporterade Ferrosan 2 000 ton av läkemedlet. De riktiga stora intäkterna uteblev emellertid på grund av att man av flera skäl inte kunde få patent på substansen. Det skapade i och för sig internationell goodwill men lämnade samtidigt marknaden öppen för konkurrens. I Sverige lanserade till exempel Kabi sitt PAS-medel Kabipastin 1959. Genom en annorlunda beredningsform tolererades det bättre och kunde därmed ges i högre doseringar.

Ferrosans PAS framstår som en mycket viktig svensk läkemedelsupptäckt. Selman Vaksman som upptäckte streptomycin belönades med Nobelpriset 1952. Det har sagts att han borde ha delat priset med Jörgen Lehmann.

En sommardag 1940 fick en ung röksugen kemiingenjör vid namn Ove Fernö slut på cigaretter. Under beredskapsåren rådde det ransonering av tobak, så Fernö fick hålla till godo med ett amerikanskt tobakssubstitut som dess värre helt saknade nikotin. Snart gjorde avsaknaden av alkaloiden i kroppen sig gällande, och Fernö slängde missnöjt bort paketet. Händelsen kanske ter sig trivial. Men det ofrivilliga nikotinstoppet för den nyligen examinerade ingenjören kom emellertid att medverka i tillkomsten av en viktig svensk uppfinning på läkemedelsområdet: nikotintuggummit.

Ett kvartssekel senare, i december 1967, fick nämligen forskningschefen vid läkemedelsföretaget Leo i Helsingborg ett brev från två marinläkare som föreslog att bolaget skulle utveckla ett nikotinpreparat som hjälpmedel vid rökavvänjning. De hade observerat att rökande besättningsmän på u-båtar blev rastlösa ? de drabbades helt enkelt av nikotinabstinens ? när de vistades ombord där rökförbud rådde. De hade också sett att besvären lättade om besättningsmännen fick i sig nikotin genom att tugga tuggtobak.

Forskningschefen på Leo var mycket riktigt nämnda Ove Fernö. Som rökare hade han ju egen erfarenhet av vilka fysiologiska efterverkningar som avsaknad av nikotin i blodet kan medföra. Att under avvänjningstiden dämpa röksuget genom att tillföra kroppen små mängder nikotin föreföll därför som en smart idé. Fernö och några medarbetare på Leos forskningsenhet satte omgående i gång att arbeta med projektet. Efter att inledningsvis ha experimenterat med en aerosol fastnade man snart för det då helt unika greppet att använda ett tuggummi som beredningsform.

Leo var ett företag som grundats i Helsingborg av 1914 av två danska apotekare. En tidig produkt var acetylsalicylsyrapreparatet Albyl som lanserades redan 1924. Senare kom man bland annat att specialisera sig inom hormonområdet, vilket ledde till de bägge prostatacancermedlen Estradurin 1957 och Estracyt 1972. Det Leo-preparat som ur ett internationellt perspektiv torde ha satt djupast spår är emellertid Nicorette, vilket skulle bli namnet på det tuggummi som började utvecklas 1967.

Men det var inte helt självklart att Nicorette verkligen skulle bli ett läkemedel, åtminstone inte för svenskt bekommande. I Sverige var nämligen myndigheterna skeptiska till att tuggummit kunde anses vara just ett läkemedel utan menade att det skulle räknas som ett livsmedel. Även inom företaget mötte projektet inledningsvis viss skepsis från rådgivande professorer. Efter att den kände nikotinforskaren Michael Russel engagerat sig i projektet mot slutet av 70-talet försvann dock både interna och externa tvivel. En annan person som spelade en avgörande roll för Nicorettes tillblivelse är sedermera rektorn vid Lunds universitet Håkan Westling, som redan i början av projektet intresserade sig för att kliniskt pröva det nya läkemedlet.
Nicorette registrerades i Schweiz som första land 1978 och blev Leos största produkt under det följande årtiondet. I dag har det en viktig plats bland nuvarande Pharmacia Corporations produkter. I en informationsbroschyr menar bolaget till exempel att Nicorette är det ?enda verkligt globala receptfria läkemedlet?. Enligt bolagets siffror har 60 miljoner runt om i världen fått hjälp att bli kvitt tobaken med rökavvänjningsmedlet.
En av de absolut första var Ove Fernö själv. Han fimpade för gott 1969.

?Första DNA-fabriken tas i drift?, löd rubriken på förstasidan i Ny teknik den 1 juli 1982. Ett helt uppslag inne i tidningen berättade om nyheten att världens första fabrik där den då mycket omdebatterade gentekniken skulle användas för kommersiell produktion. Fabriken fanns i Strängnäs och ägdes av det svenska läkemedelsföretaget Kabi Vitrum. Bolaget skulle nu sätta igång tillverkning av tillväxthormonpreparatet Somatonorm, föregångaren till Genotropin som senare skulle bli Pharmacia-företagens största försäljningsframgång någonsin
Som för många utvecklingsprocesser av lyckosamma läkemedel var vägen fram till ett rekombinant tillväxthormon på intet sätt spikrak. Tillkomsten kan härledas ända tillbaks till början av 30-talet. Kärnbolaget Aktiebolag Biokemisk Industri, senare förenklat till Kabi, hade startat 1931 och var unikt bland de svenska läkemedelsbolagen genom att det hade ursprung i bryggerinäringen. Några av de tidiga produkterna var olika C-vitaminpreparat som framställdes ur nyponextrakt. Kunskaper om torkning av nyponextrakten gjorde det möjligt för Kabi att under andra världskriget starta tillverkning av torkad blodplasma åt försvaret. Efter kriget kunde bolaget sedan satsa på fraktionering av andra blodproteiner vilket bland annat resulterade i flera preparat mot koagulationssjukdomar.
I slutet av 60-talet kontaktade Rolf Luft, den berömde professorn i endokrinologi vid Karolinska institutet, Kabi med en förfrågan om bolaget ville starta tillverkning av tillväxthormonpreparat. Kontakten skulle sannolikt ej ha tagits om bolaget inte haft kunskaperna om fraktionering av plasmaproteiner. På Kabi var man emellertid till en början skeptiska. Marknaden ansågs alldeles för liten och det spåddes problem med att samla in hypofyser.

Forskaren Per Frankelius har i en doktorsavhandling beskrivit utvecklingen av Kabis tillväxthormonspreparat. Han framhåller bland annat den något ironiska omständigheten att det var förstatligandet av Kabi 1969 som ?räddade? tillväxthormonsprojektet. Industriministern Krister Wickman rekryterade sin vän Bertil Åberg till posten som forskningschef. Åberg trodde på projektet och fick stöd av industriministern. Ett av skälen till att projektet räddades var att Åberg och Wickman lade en ren humanistisk aspekt i att hjälpa kortvuxna till ett bättre liv.

Snart visade sig också att tillväxthormon hade bättre försäljningspotential än vad man tidigare anat. Men det fanns som befarat svårigheter att skaffa fram tillräckligt med hypofyser för att klara produktionen. På snåriga vägar föddes idén att försöka använda den nya DNA-tekniken för storskalig produktion. Kontakter togs med det amerikanska bioteknikföretaget Genentech, med vilket Kabi i september 1978 skrev Kabi världens första industrikontrakt inom genteknikområdet. Redan ett år senare hade Genentech tagit fram en bakterie som kunde producera mänskligt tillväxthormon. Forskarna på Kabi hade å sin sida utvecklat odlingsmetoderna bakterierna. Genom att låta bakterien göra jobbet undvek man att framställa hormonet från hypofyser.

Lanseringen av Somatonorm blev på ett sätt vältajmad. Ett institutionstillverkat tillväxthormon från USA visade sig våren 1985 ha givit upphov till smitta av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom. Trots att risken med det egna hypofysextraherade preparatet Crescormon ansågs minimal stoppade Kabi försäljningen av denna sin mest lönsamma produkt. Men i rockärmen fanns det rekombinanta preparatet Somatonorm som kunde lanserades året därpå. Ett år senare nådde den förbättrade varianten Genotropin marknaden.

Försäljningsframgången var dock inte given på förhand. Det fanns konkurrerande produkter från Eli Lilly och Novo Nordisk. Genom en ?svensk? marknadsstrategi där man bland annat tog fasta på att utveckla patientvänliga metoder för användningen av läkemedlet kunde Genotropin bli det dominerande tillväxthormonpreparatet i världen. En plats preparatet fortfarande håller.

Efter lunch måndagen den 24 oktober 1997 lämnade de anställda vid Pharmacia & Upjohns forskningscentrum i Lund arbetet och slängde sina labrockar utanför byggnaden. ?Vi vill ha forskningen kvar?, skanderade de i protest mot ledningsplaner på att flytta verksamheten till Italien.

1990-talet blev ett tumultartat årtionde för företagen inom den blivande Pharmacia-koncernen. Redan under decenniets första år hade Pharmacia gått samman med Kabi. Det var det sista ledet i en process som ledde till att den svenska läkemedelsindustrin för en kort tid blev strukturerad i två ungefär lika stora företag, Astra och Kabi Pharmacia. Vid sidan stod bara Ferring i Malmö.

Medan Astra i stort sett hade vuxit av egen kraft hade både Pharmacia och Kabi inriktat sig på att växa genom uppköp och sammanslagningar. Pharmacia hade 1986 köpt Leo, som i sin tur två år tidigare köpt Ferrosan. Kabi å sin sida var skapelsen av uppköp och sammanslagningar som låg något längre tillbaka i tiden. Recip hade köpts upp 1965 medan ACO och Vitrum överfördes till bolaget 1972. Ett flertal svenska läkemedelsföretag med gamla anor kom därför att ingå i det nybildade Kabi Pharmacia.

Bolaget med dess vd Jan Ekberg i spetsen fortsatte med oförminskad styrka att använda uppköp och fusion som tillväxtmetod. Och frågan är om någon annan metod egentligen var tänkbar när man väl bestämt sig för att växa och bli en spelare på världsmarknaden. Kabi Pharmacia var främst inriktat på nischprodukter inom specialistmedicinen. För att växa av egen kraft hade man varit tvungen ha preparat inom de breda öppenvårdsmarknaderna, något som för en jämförelse Astra hade gott om. Sammanslagning med andra företag var därför enda tillväxtmöjligheten.

Italiens största läkemedelsbolag Pharmitalia Carlo Erba blev 1993 nästa anhalt i uppköpskarusellen. Samtidigt försvann namnet Kabi från företagsbenämningen, detta trots att det var Kabi som köpt upp Pharmacia 1990. Efter utförsäljningen av statens aktier under de borgerliga regeringsåren stod så nästa storaffär för dörren.

I augusti 1995 offentliggjordes nämligen att Pharmacia skulle gå samman med amerikanska Upjohn. Anledningen var att Pharmacia ville utöka sin bas i USA och Upjohn ansågs passa bra ihop med det svenska företaget. Affären som var den ditintills största på Stockholmsbörsen innebar att makten och ägandet i Pharmacia försvann utomlands. Nästan omgående började det dock gnissla i maskineriet i det svenskamerikanska bolaget. Det bägge företagskulturerna passade inte ihop.

När Fred Hassan tillträdde som vd satte han igång en centraliseringsprocess, som snabbt visade sig bli liktydigt med en amerikaniseringsprocess. Flera viktiga funktioner flyttades ut från Sverige eller såldes av. Stora delar av den svenska forskningen fördes över till USA, detta trots att tre av bolagets sex största produkter hade ursprung i Sverige: Xalatan mot glaukom, Detrusitol mot urinträngningar och Genotropin mot dvärgväxt. När så sammanslagningen med amerikanska Monsanto annonserades i december 1999 stod det klar att det svenska inslaget i bolaget nu var mycket litet. Endast ett fåtal procent av bolagets aktier är i dag i händerna på svenska ägare. Med några undantag, däribland den forskningen och utvecklingen av diagnostiska hjälpmedel, finns bara svenska marknadsbolag och tillverkningsanläggningar kvar i Sverige.

Men i amerikaniseringens spår har samtidigt ett flertal nya bolag uppstått i landet. I Uppsala där forskningsnedläggningen gick värst fram i slutet av 90-talet har det skett en formlig explosion av små forskningsintensiva läkemedels- och bioteknikföretag. Många har utnyttjat arbets- och entreprenörskraft från ?gamla? Pharmacia. Dessutom har hela forskningsenheter inom koncernen avyttrats och blivit självständiga företag, exempelvis Active Biotech i Lund samt AP Biotech och Biacore i Uppsala.

Det sista företaget att knoppas av är Biovitrum i Stockholm som tagit över Pharmacias forskning inom området metabola sjukdomar. Namnet på företaget är hämtat från Vitrum, det svenska bolaget som 1972 gick upp i Kabi. Ett annat gammalt företagsnamn som kommit att återanvändas är Recip. Det återuppstod 1995 i en avknoppning från Pharmacia och är i dag namnet på ett bolag som tillverkar läkemedel och egenvårdsprodukter. Också namnet Kabi fortlever i det tyska bolaget Fresenius Kabi, som bildades 1998. I företaget ingår Pharmacias tidigare utveckling och produktion av näringslösningar, som en gång i tiden faktiskt var Vitrums och Arvid Wretlinds flaggskepp.

Icke att förglömma finns det även ett annat svensk bolagsnamn som i allra högst grad lever kvar. För åtminstone fram till nästa sammanslagning eller uppköp heter den alltså nu amerikanska koncernen alltjämt Pharmacia Corporation. Ett faktum som apotekare Gustaf Felix Grönfeldt, grundaren av Pharmacia 1911, kanske är stolt över i sin himmel.

Några viktiga årtal

1877. Vitrum grundas ur apoteket Nordstjernan i Stockholm, och anses därmed vara Sveriges första läkemedelsindustri.

1911. AB Pharmacia grundas på initiativ av apotekaren Gustaf Felix Grönfelt.

1914. Det danska företaget Løvens kemiska fabrik startar dotterbolaget Leo i Helsingborg.

1919. Ferrosan grundas som utvecklingsbolag till Leo.

1923. Det första insulinet börjar att säljas i Sverige av Leo.

1924. Leo lanserar Albyl.

1931. Kabi grundas i Malmö genom att Det danska bolaget Kongens Bryghus startar ett dotterbolag.

1936. Vitrum lanserar som första företag i världen heparin för intravenöst bruk.

1937. Pharmacia lanserar sitt första sulfapreparat.

1940. Nanna Svartz prövar sulfasalazin på patienter med ledgångsreumatism.

1942. Ferrosan lanserar dikumarolmedlet AP mot blodproppar.

1941. Recip grundas av apotekare Ivar Röing i Stockholm.

1947. Pharmacia lanserar plasmaersättningsmedlet Macrodex.

1949. Ferrosan lanserar PAS mot tuberkulos.

1951. Pharmacia flyttar till Uppsala.

1959. Separationsfiltret Sephadex lanseras av Pharmacia.

1962. Vitrum börjar marknadsföra Intralipid, ett fettemulsionbaserat system för parenteral näring, utvecklat av professor Arvid Wretlind

1964. Kabi registrerar Kabikinas mot blodproppar.

1965. Uppköps- och sammanslagningskarusellen startar när Kabi köper Recip.

1971. Staten köper samtliga aktier i Kabi.

1971. Kabi lanserar hypofyspreparatet Crescormon mot dvärgväxt.

1972. Vitrum överförs till Kabi.

1985. Kabi startar tillverkning av det rekombinanta tillväxthormonet Somatonorm.

1972. Buronil, det första svenska orginalläkemedlet inom psykiatrin, lanseras av Ferrosan.

1978. Leos rökavvänjningsmedel Nicorette blir godkänt i Schweiz.

1980. Pharmacia börjar att marknadsföra Healon som hjälpmedel vid operationer av grå starr.

1984. Ferrosan går upp i Leo.

1986. Pharmacia köper Leo.

1991. Kabi Pharmacia bildas genom att statsägda Procordia köper Pharmacia.

1993. Kabi Pharmacia köper italienska FICE och byter namn till Pharmacia.

1995. Pharmacia går ihop med amerikanska Upjohn. Amerikanisering av företaget inleds.

1995. Pharmacia lanserar Xalatan mot glaukom.

1999. Pharmacia och Upjohn går ihop med amerikanska Monsanto. Pharmacia Corporation bildas.