Månads arkivering november 2001

BIVERKNINGAR För att ta reda på sambandet mellan hämning av serotoninupptag och blödning i övre magtarmkanalen gjorde kanadensiska forskare en retrospektiv studie på 317 824 äldre människor som behandlades med antidepressiva läkemedel under åren 1992 till 1998.
Studien visade att antidepressiva läkemedel som i hög grad hämmar serotoninupptaget, ökade risken för blödning i övre magtarmkanalen. Efter justering för ålder och tidigare blödningar var risken för blödning signifikant ökad med 10 procent. Forskarna menar att denna ökning är kliniskt viktig för äldre patienter och patienter som tidigare haft gastrointestinala blödningar.
Den bakomliggande mekanismen är att serotonin förstärker trombocyternas aggregation. Eftersom trombocyter inte syntetiserar serotonin, minskar dessa inhibitorer mängden serotonin i trombocyterna. Det är möjligt att ökad biotillgänglighet för SSRI hos äldre patienter gör att medlen får en starkare antitrombocytisk effekt vid samma dos.
Resultaten överensstämmer med en tidigare studie med annat upplägg och forskarna menar att det stärker sambandet mellan serotoninåterupptagshämmare och gastrointestinal blödning. Det starkaste beviset kommer från en studie där SSRI gav tre gånger så stor risk som en kontrollgrupp. Patienter som tog tricykliska antidepressiva läkemedel hade däremot ingen förhöjd risk för blödning i övre magtarmkanalen.
Slutsatsen av studien är att äldre och patienter med tidigare gastrointestinala blödningar löper särskilt hög risk .
Brittish Medical Journal 2001;323:655-658

Närmare en tredjedel av antalet hjärtattacker och slaganfall kan undvikas med användning av simvastatin oavsett ålder och kön enligt en ny studie som nyligen presenterades vid vid American Heart Association i USA. Enligt forskarna kan resultaten ses som det slutgiltiga beviset på statinernas positiva effekter.
I HPS-studien, The Heart Protection Study, ingick mer än
20 000 patienter från 69 olika sjukhus i England i åldern 40 till 80 år. Av dessa var 5 000 kvinnor, 6 000 hade diabetes och närmare 4 000 hade inte tidigare haft hjärtkärlsjukdom. Enligt studien skyddar simvastatin även om blodfetter eller kolesterol inte ligger särskilt högt. Förutom att antalet hjärtinfarkter och slaganfall minskade i den behandlade gruppen så minskade också antalet kranskärlsoperationer och amputationer.
Studien undersökte även effekt av antioxidanter och kom fram till att de inte gav någon fördel avseende hjärtkärlsjukdom.

Belgiska forskare har visat att behandling med insulin för att hålla blodsockernivån inom normala gränser minskar dödligheten med nästan hälften bland intensivvårdspatienter. Det visar en belgisk studie som fick avbrytas i förtid på grund av de goda resultaten.
Studien, som publicerades i New England Journal of Medicine (2001;345:1359-1367), visar att högt blodsocker och insulinresistens är vanligt hos kritiskt sjuka patienter även om de inte tidigare haft diabetes. Forskarna följde 1 548 patienter där 87 procent inte hade någon tidigare diabetessjukdom. Samtliga patienter fick respiratorvård och de delades in i två grupper där den ena gruppen fick mer aktiv insulinbehandling än den andra.
Studien visar att efter tolv månader hade den aktiva behandlingen nästan halverat dödligheten under intensivvård från 8 procent till 4,6 procent.

Idag finns det uppskattningsvis 12 miljoner människor världen över med Alzheimers sjukdom. Patienternas intellektuella funktioner drabbas olika svårt, vanligen påverkas minnet, anpassningsförmågan och andra mentala egenskaper. Möjligheten att uppfatta rätt tid och plats, omdömet och abstrakt tänkande försämras.
Även om Alzheimers sjukdom inte är en naturlig del av åldrandet så ökar den när vi blir äldre och vid 85 år är cirka 10-15 procent av befolkningen drabbade. Det finns en liten andel patienter som får sjukdomen redan före 50 år, men då är det fråga om en ärftlig form av sjukdomen. Familjär Alzheimer är ovanlig, endast något hundratal släkter är identifierade i hela världen. Sporadisk Alzheimer kan däremot betraktas som en folksjukdom.

Orsaken allt mer kartlagd

Det har funnits många teorier om vad som orsakar Alzheimers sjukdom, men senare års forskning befäster teorin om att inlagring av proteinerna beta-amyloid och tau har betydelse för sjukdomsutvecklingen. Forskarna är dock oense om proteininlagringarna är orsak till eller resultat av sjukdomen. Vad man med säkerhet vet är att förekomst av dessa proteinstrukturer ? tau neurofibriller inne i nervcellerna och plack av beta-amyloid mellan neuronen ? skadar och förstör hjärnans nervceller.
Stora krafter har under de senaste 10 åren ägnats åt att ta reda på vad som kan förhindra bildningen av beta-amyloid. Där har det främst handlat om vilka enzym som är involverade i klyvningen av det större amyloidprekursorproteinet. Det har också kommit studier som visar att det finns substanser som förstör amyloidpeptiden som neprilysin och insulin degrading enzyme.
Men det största intresset fokuseras idag på ett alzheimervaccin där resultaten från fas II studier båbörjats och beräknas pågå i två år.

Allt högre kostnader
Idag finns bara en klass läkemedel godkända, acetylkolinesterashämmare. Dessa kan förbättra minnesfunktionerna och skjuta upp sjukdomsutvecklingen med i genomsnitt något år och gör att patienterna kan klara sitt dagliga liv bättre. Men de erbjuder bara symtomatisk förbättring i tidigt skede av sjukdomen och läkemedlens kostnadseffektivitet är ofta ifrågasatt.
Pressen på sjukvårdsorganisationer att klara av kostnaderna för behandlingen av Alzheimers sjukdom kommer att öka ännu mer när nya terapier som ger korttidseffekt når marknaden. Det gäller till exempel en NMDA-receptor antagonist (N-metyl-D-aspartat), memantine, som kan komma att godkännas i Europa nästa år.

Innan det kommer läkemedel som påverkar bildningen av beta-amyloid, vars ackumulering i hjärnan anses vara en viktig orsak till Alzheimers sjukdom, så kan man förbättra behandlingen med symtomlindrande läkemedel och även testa olika tilläggsfaktorer.
? Jag tror att vi ska vara kvar där när det handlar om att ge dagens patienter och anhöriga förhoppningar om behandling, säger professor Bengt Winblad vid geriatriskt centrum, Huddinge sjukhus.

Statiner kan påverka
Det har kommit mycket överraskande resultat om sambandet med kolesterolsänkning. Förra året publicerades två observationsstudier som visade att patienter som på grund av hyperlipidemi behandlats med statiner hade upp till 70 procents lägre förekomst av demens jämfört med den övriga populationen. Tidigare forskning har visat att bildningen av beta-amyloid hämmas då kolesterolhalten i hippocampus reduceras genom att hämma kolesterolsyntesen med en statin.
Pfizer och US Institute for the Study of Aging stöder en klinisk studie som ska utvärdera atorvastatin i behandling av mild Alzheimers sjukdom. Det är den första studien som primärt testar om statiner kan påverka sjukdomen.

Östrogen kan skydda
Flera studier har funnit att kvinnor som behandlats med östrogen har mindre risk att utveckla Alzheimers sjukdom än andra kvinnor. Men det har också kommit studier som var negativa.
? Studierna som visade att östrogen har en skyddande effekt baseras på tvärsnittsstudier, vilket kan betyda att det är en grupp kvinnor som är mer välutbildade, äter bättre och joggar. När man sedan går över i kliniska prövningar blir man ofta besviken, säger Bengt Winblad.

Nu har det startat stora studier i USA med 10000 kvinnor som ska pågå över fem år för att undersöka östrogenets skyddande effekt. De ska också ge svar på den preventiva effekten när man börjar behandla tidigt.

Lokal inflammation i hjärnan verkar bidra till destruktion av nervceller och därför har man antagit att antiinflammatoriska läkemedel kan vara användbara. Ett annat antagande är att alzheimerpatienter överproducerar fria radikaler i hjärnan som skulle förstöra nervcellerna. Ett stort antal studier pågår för att ta reda på om dessa olika angreppssätt kan förbättra sjukdomen eller minska risken att få den.

Behandla delkomponenterna
Dagens alzheimerläkemedel, som hämmar nedbrytningen av acetykolinesteras, verkar på hjärnans neurotransmittorer. På den nivån kommer man också att vara kvar under de kommande fem till tio åren innan mer avancerade läkemedel som verkar på proteiner och enzym kommer.

? Nästa steg blir att kombinera dagens läkemedel med något nedbrytningshämmnade läkemedel som MAO-hämmare eller något som verkar på glutamatsystemet. Det har nyligen kommit studier på en NMDA- antagonist vid mer avancerad demens som verkar lovande, säger Bengt Winblad.

Det finns många delkomponenter i sjukdomen som kan behandlas.

? Att vara dement innerbär en så komplex symtombild, ofta med depressiva inslag eller beteendestörningar. Vi har börjat få antidepressiva läkemedel och neuroleptika med mindre biverkningar. Det kan vara en hjälp i mer avancerat stadium av sjukdomen eftersom de psykiska symtomen är besvärande både för anhöriga och vårdpersonal, säger Bengt Winblad.

Byte kan ge bättre effekt

De tre existerande läkemedlen, donepezil, rivastigmin och galantamin, hör till samma klass av läkemedel och är i stort likvärdiga. De angriper inte den underliggande orsaken till sjukdomen utan reducerar nedbrytningen av acetylkolin och förlänger verkan av neurotransmittorn.

Hittills finns inga välgjorda jämförande studier mellan de tre läkemedlen i klassen. Galantamin är det senast godkända och skiljer sig från de andra genom att även stimulera nikotinreceptorer i hjärnan. Enligt Läkemedelsverkets bedömning tillför inte galantamin något nytt i förhållande till de tidigare medlen.

? De har lite olika profil och ger lite olika biverkningar. Man kan se att vissa patienter reagerar bättre på ett av läkemedlen än på andra och därför kan man ibland få bättre effekt genom att byta preparat, säger Bengt Winblad.

Idag förskrivs donepezil till tre av fyra patienter i Sverige, rivastigmin till 15?20 procent och galantamin till de resterande men deras andel ökar något.

Första generationens läkemedel
? Det har varit mycket debatt om kostnader och all nyregistrering av alzheimerläkemedel ifrågasätts. Men acetylkolinesterashämmarna är bara första generationens läkemedel vid Alzheimers sjukdom. På exempelvis hjärtsvikt är vi troligen framme vid femtionde generationens läkemedel. Det är också en form av fördröjande, livsuppehållande behandling men ifrågasätts inte på samma sätt, säger Bengt Winblad.

Han menar att de som är tveksamma till behandlingen bara är det av kostnadsskäl och att det inte är någon tvekan om att studierna visar att de har effekt. Det är visserligen inga dramatiska förändringar, men kan innebära viktiga förbättringar för den enskilde patienten ? att man klarar av fler små vardagliga sysslor och kan tänka och vara med på ett annat sätt.

Demensvården måste lösas
För att hälso- och sjukvårdens resurser ska räcka måste man hitta lösningar för demensvården, hävdar Bengt Winblad. Kan man förlänga boendet hemma för varje dement med ett år så innebär det enorma vinster.

I Sverige står cirka 25000 patienter på behandling med acetylkolinesterashämmare. Man räknar med att det finns 75-80000 patienter som har sjukdomen, men av dessa är en del så gravt dementa att det inte är aktuellt med behandling.
Under de senaste åren har kunskapen om sjukdomen ökat och man kan se ett ökat intresse, säger Bengt Winblad. Man har också blivit bättre på att diagnosticera sjukdomen.

? I och med att man utreder mer, finns det naturligtvis bättre förutsättningar att få en rätt diagnos. Där kan man nog säga att de nordiska länderna är bättre än övriga Europa. I primärvården finns inte alltid intresset, men kunskaperna börjar sippra igenom och det behöver inte vara sämre ute i glesbygden. Alla har rätt att få behandling och man kan alltid gå till en annan läkare om man inte är nöjd.

Japansk storsatsning till Huddinge
I Japan satsar man mycket på forskning kring demens. Sumitomo är ett japanskt läkemedelsföretag som nyligen inledde ett samarbete med Huddinge sjukhus och Novum ? en stor framgång för Bengt Winblad. Satsningen innebär en investering på 75 miljoner kr med mål att hitta ett läkemedel som botar Alzheimer.

? Att de i hård konkurrens med andra centra i världen valde oss beror nog på att de såg oss som mest kompletta. Vi har både epidemiologin, kliniken, vården, men också bra basalt kunnande med djurmodeller, cellmodeller och genetisk forskning. Den japanska satsningen har naturligtvis säkrat mycket av vår laborativa forskning, säger Bengt Winblad.

Sumitomo satsar dels på den genetiska forskningen där man ska arbeta vidare på att försöka isolera en cellmutation som leder till sjukdomen. För några år sedan kunde Lars Lannfelt i en svensk familj med ärftlig Alzheimers sjukdom identifiera en mutation på kromosom 21.

En annan bit är forskning kring hur man kan hindra beta-amyloiden att bildas. Samarbetet med Sumitomo är mycket lärorikt, konstaterar Bengt Winblad.

? Vi har till exempel lärt oss att ta patent. Vi har varit dåliga på att sätta mynt på vår forskning och här får vi nu hjälp av Sumitomo med de bitarna.

Bengt Winblad delar sin tid mellan Huddinge sjukhus och Äldrecentrum där man har följt alla äldre på Kungsholmen i 12 år. Tillsammans utgör de båda delarna ett av de största centra för Alzheimerforskning i världen.

? För mig har mycket av arbetet gällt att hitta finansiering. Nu får jag tre nya professurer på Äldrecentrum, en i epidemiologi, en i åldrandepsykologi och en med social inriktning. Där kommer också farmakoepidemiologin att vara en bit. Jag tycker det är viktigt att stärka läkemedelsepidemiologin bland äldre.

Bengt Winblad har också organiserat sju världskongresser om Alzheimers sjukdom, den åttonde äger rum i Stockholm i juli nästa år.

Sex år har gått sedan den första bromsmedicinen mot Alzheimer ? Cognex ? godkändes i Sverige. Den är numera avregistrerad, men tre preparat har tillkommit: Aricept (1997), Exelon (1998) och Reminyl (2000).
Allihop tillhör gruppen kolinesterashämmare. Kolinesteras är ett enzym som bryter ner signalsubstansen acetylkolin i hjärnan och orsakar Alzheimer.
Hittills har medicinerna sålt för nästan 500 miljoner kronor. Notan kan jämföras med samhällets totala kostnader för demenssjukas vård och omsorg ? cirka 40 miljarder kronor per år.
? I det sammanhanget kan en läkemedelsnota på 150 miljoner per år förefalla blygsam. Frågan är bara vilken nytta man har av pengarna, säger Anders Norlund, hälsoekonom på SBU, Statens beredning för medicinsk utvärdering.
? Och det är en intressant frågeställning: Hur pass kostnadseffektiva är de här läkemedlen?
Den frågan hoppas SBU ha svar på i en slutrapport hösten 2003.
? Det finns enorma mängder studier att gå igenom, därför tar det tid, säger Anders Norlund, som är samordnare för projektet, med professor Olof Edhag som ordförande.

Bra studier saknas
Inte bara Alzheimer, utan alla former av demenssjukdomar ska inkluderas.
? Projektet är så stort att vi delat upp det i fyra undergrupper: sjukdomsdefinitioner, utredning, behandling och samhällsekonomiska effekter. I varje undergrupp ska vi ta med etiska frågeställningar, eftersom de är en högst väsentlig del av de här sjukdomarna, säger Anders Norlund.
Han säger att en hälsoekonomisk analys måste baseras på medicinska grunddata.
? Bristen på bra medicinska studier är grundorsaken till att kunskapsläget är oklart. Placebo kan spela stor roll. Vi måste klargöra vad som är placebo och vad som är faktisk läkemedelseffekt, säger Anders Norlund.
Docent Anders Wimo, familjeläkare i Bergsjö i Hälsingland, har i flera studier försökt beräkna medicinernas samhällsekonomiska effekter. Slutsats: de är kostnadsneutrala eller svagt positiva.
En studie med Cognex antyder att om alla patienter med mild eller måttlig Alzheimer behandlades under nio år, skulle samhällets totala kostnadsminskning bli 1,3 miljarder kronor.
Men Anders Wimo påpekar själv att slutsatsen bygger på ett bräckligt vetenskapligt underlag:
? Vi har inte gjort empiriska studier, utan extrapoleringar av 6-12-månadersstudier, där man bygger in matematiska modeller om det fortsatta förloppet.
? Här handlar det om att fånga upp ett kanske 15 år långt tidsförlopp, så vad som behövs är åtminstone fleråriga studier med kontrollgrupper, vilket inte har gjorts ännu.

Dramatisk klyfta
Anders Wimo uppskattar att mindre än en tredjedel av de Alzheimerpatienter som skulle kunna bli hjälpta av medicinerna verkligen får dem.
? På så sätt är det en låg förskrivning. Det kan bero på tveksamhet till kostnadseffektiviteten, både bland läkemedelskommittéer och läkare, säger Anders Wimo.
Formellt sett finns inga krav på dokumenterad kostnadseffektivitet i Sverige eller EU, även om sådana diskussioner förs.
Talet om kostnader får Krister Westerlund, ordförande i Alzheimerföreningen, att gå i taket:
? Rent fjanteri! I dag kan vi med läkemedel och social uppbackning ge Alzheimerpatienter en bra livskvalitet. Det är extremt kostnadseffektivt, eftersom de kan bo kvar hemma 2?3 år längre. Tio dygns institutionsvård kostar lika mycket som ett års läkemedelsbehandling för en patient.
? Vi har otaliga bevis för att patienter och deras anhöriga hamnar i rena paradiset när medicin skrivs ut. Ändå har vi en enorm undermedicinering som beror på okunniga primärvårdsläkare och felaktig information ? gammal skåpmat!
? Det finns en dramatisk klyfta mellan verkligheten och myndigheternas teoretiska värld, säger Krister Westerlund.
Han får medhåll av Jan Strömqvist, vårdkedjeansvarig för demensvård i södra Kalmar län:
? Jag har sett många otroligt positiva effekter, alldeles nyligen en patient som ändrade sitt beteende efter bara en veckas medicinering.
? Ofta vet patienterna själva inte att de tar medicin, så det kan knappast vara placeboeffekt, säger han.

Klarar sig bättre
Kalmar är bland de län som satsat mycket på läkemedlen, kombinerat med en noggrann uppföljning.
? När vi började jobba på det sättet, 1997, stod det 37 personer i kö för sjukhemsplats i Kalmar. Två år senare var kön borta och det fanns till och med lediga platser, säger Jan Strömqvist.
Distriktsläkare Stellan Båtsman i Kalix, med fyra års erfarenhet av medicinering till mer än 200 patienter, är en annan tillskyndare:
? Jag anser att man sparar 2-3 års livskvalitet för patienter med mild eller måttlig Alzheimer. De kan bo kvar hemma längre, klarar sig bättre och mår bättre, vilket också de anhöriga gör.
Stellan Båtsman konstaterar att när medicinerna introducerades i Kalix, 1997-2000, så minskade kommunens kostnader för medicinskt färdigbehandlade patienter dramatiskt ? från tre miljoner kronor till nästan noll.
? Men eftersom det då blir lediga platser på sjukhemmen, så fylls de på med lite friskare patienter, som lever längre och bor där längre. Då är det inte lätt att bevisa att något är kostnadseffektivt.
? Men preparaten fungerar, det gör de!

I början av 90-talet upptäckte forskare att beta-amyloid, som bildar de skadliga placken i hjärnan vid Alzheimers sjukdom, bildas i kroppens alla celler. En ännu olöst fråga är varför peptiden bara fastnar i hjärnan när den cirkulerar runt i blodet.
Jan Näslund och medarbetare vid Karolinska institutet och Novum kunde redan för två år sedan påvisa samband mellan halten av fritt cirkulerande beta-amyloid i hjärnan och grad av demens mycket tidigt i sjukdomsförloppet. Hos de som har mild demens kunde man se stora ökningar av intracellulära aggregat av beta-amyloid men ännu inga plack. Det var första gången man kunde visa samband mellan halten av beta-amyloid och grad av demens.
I ett samarbetsprojekt mellan Karolinska institutet och läkemedelsföretaget Sumitomo försöker Jan Näslund nu hitta små proteiner som binder till beta-amyloid i hjärnan och gör att de fastnar och bildar plack. Där har de haft ett antal kandidater men letar efter bättre.
? Det har gjorts en del studier på det innan, bland annat med ett protein apolipoprotein E, men inte på det sätt vi gör, säger Jan Näslund.
? Vi är övertygade om att det även finns andra proteiner som är involverade i den här processen som leder fram till bildandet av plack. Med det japanska samarbetet har vi nu fått mycket större resurser att göra det. Det svåraste arbetet är naturligtvis att ta reda på vilken betydelse proteinerna har i sjukdomsprocessen ? det tar mycket längre tid än att hitta proteinerna.

Letar efter enzymhämmare
En annan del av Jan Näslunds forskning är fortfarande mer akademiskt inriktad. Där ägnar han sig åt ett enzym, gamma-sekretas, som klyver det långa amyloidprekursorproteinet APP så att beta-amyloid bildas. Det är ett forskningsfält som har kommit väldigt långt under det senaste året och målet är att kunna hämma sekretaset.
? Vi är inte med och slåss med världseliten än men vi börjar få upp farten, säger Jan Näslund.
? Vi har ingen möjlighet att ta fram hämmare mot gamma-sekretas själva utan det är läkemedelsindustrin som gör det. I USA har Merck och EliLilly djurstudier med sådana hämmare. Det är inte så mycket information som läcker ut från företagen, men så långt jag har hört verkar det lovande.
Det finns också ett annat enzym, beta-sekretas, som klyver APP som är intressant som mål för läkemedelsterapi. En fördel med det enzymet är att det verkar vara mer specifikt än gamma-sekretas.
Vad man är rädd för när man inhiberar dessa enzym är att de också har andra funktioner som är viktiga för organismen. Men försök med knockout-möss, där man har tagit bort genen för beta-sekretas, visar att de lever och har hälsan ? ett indicium för att läkemedelsterapi skulle kunna fungera.

Biologiskt intressantare
Anledningen till att Jan Näslund ägnar sig åt gamma-sekretas är för att det är ett biologiskt intressantare enzym genom att klyvningen sker i membranet. Att det finns en familj av proteiner som klyvs i membranet är en helt ny princip. Man trodde länge att APP var det enda protein som klyvs där, men under de senaste tre åren har det kommit fler kandidater. En sådan är notch som är viktig vid utvecklingen av bland annat T-celler. Det skulle kunna försvåra en eventuell farmakoterapi riktad mot gamma-sekretas.
Identiteten på gamma-sekretas är fortfarande okänd medan beta-sekretas är bättre kartlagd. Där finns kristallstruktur och annat som gör det lättare att designa hämmare.
? Det forskas generellt mer på betasekretas än på gamma-sekretas, men om det kommer hämmare tidigare är omöjligt att säga, menar Jan Näslund.
? Alzheimerområdet är idag ett av de större forskningsfälten i världen och konkurrensen om att komma först med ett fungerande läkemedel är enorm. Det jag talar mig varm för är enzymhämmare, det tror jag mycket på och naturligtvis vaccin som hittills verkar mycket lovande.

Om ny behandling kunde fördröja sjukdomsdebuten med åtminstone fem år skulle antalet människor med Alzheimers sjukdom och de kostnader det för med sig halveras. Det visar en ny rapport av den engelska läkemedelsindustriföreingen ABPI. Det finns många olika sätt att angripa Alzheimers sjukdom vilket avspeglas i att närmare 40 nya produkter är under utveckling.

Vaccin i kliniska prövningar
Idag står det största hoppet till ett immunoterapevtiskt medel som utvecklats av Elan Pharmaceuticals i samarbete med American Home Products. Medlet, AN-1792, är ett vaccin som både behandlar och förebygger sjukdomen.
AN-1792 har varit i fokus för intresset sedan 1999 när de första studierna presenterades. Nyckeln till utvecklingen av vaccinet är ett experiment där man fått möss att uttrycka en muterad variant av APP-proteinet. Därmed fick man dem att utveckla alzheimerlika symtom. Immuniseringen av mössen skedde genom att man injicerade upprenat, syntetiskt beta-amyloid för att öka antikroppsproduktionen. Hos mössen observerades relativt fort en avsevärd minskning av amyloidinlagringen och efter upprepade immuniseringar var amyloidförekomsten i princip noll.
Även hos transgena möss som immuniserades först efter att stora mängder amyloid redan inlagrats, lyckades man nästan eliminera placken helt.

Vaccinet har sedan dess testats i speciella djurmodeller där man har kunnat visa att det förbättrar kognitiva funktioner och minnesfunktioner.
Men den viktigaste frågan återstår att besvara, om det kan förbättra alzheimerpatienternas dagliga liv och minnesstörningar.
Innan Elan kan svara på den frågan måste AN-1792 genomgå kliniska studier och produkten testa nu i fas II studier på cirka 100 patienter i USA och Storbritannien. Resultaten av dessa väntas om två år. Fas I studier har tidigare visat att AN-1792 tolereras väl och teoretiskt kan den nya behandlingen finnas på marknaden inom fem år.

Försök att rena hjärnan från plack
Andra försök att bota sjukdomen presenteras av japanska forskare som har hittat ett enzym, neprilysin, som i djurförsök har kunnat ?rena? hjärnan från beta-amyloid. I en studie som publicerades i somras presenterade de bevis från djurförsök som tyder på att neprilysin kan vara ett naturligt nedbrytningsenzym för beta-amyloid.
Neprilysin är inte den enda kandidaten som antas ha den här funktionen. Förra året publicerade forskare i Boston en studie på ett protein, kallat insulin degrading enzyme, som kunde bryta ner beta-amyloid i cellkultur. Om en defekt i någon ? eller båda ? av dessa enzym visar sig bidra till sjukdomen kan de utgöra nya mål för läkemedelsterapi.
De japanska forskarna siktar nu på två nya mål ? att kunna demonstrera att brist på neprilysin ökar plackbildning i musmodell samt att bekräfta den genetiska kopplingen mellan neprilysin och Alzheimers sjukdom på människa.

Nya symtomlindrande medel
Mycket talar för att en kombination av olika angreppssätt skulle kunna förbättra behandlingen. Men kombinationsstudier har inte prövats i någon större utsträckning ? varje läkemedelsföretag gör studier på sitt preparat. Forskarna sitter inne med mycket kunskap om tänkbara kombinationer, men finansieringsmöjligheter saknas.

Ett sätt att angripa sjukdomens symtom på flera plan utgör ReGen Therapeutics medel Colostrinin. Det är ett medel som isolerats från kolostrum, en speciell typ av bröstmjölk som utsöndras i graviditetens slutskede och de första dagarna efter förlossningen och som är rik på bland annat immunoglobuliner. In vitro-studier tyder på att det kan lösa upp amyloidplack och att det har en antioxidantisk och antiinflammatorisk effekt. Resultat väntas inom kort från en fas II studie på 90 patienter med mild till måttligt svår Alzheimer i Polen.

Nästa år kommer en NMDA (N-metyl-D-aspartat) receptorantagonist, Memantine. Läkemedlet erbjuder symtomatisk lindring genom att blockera NMDA receptorer och därmed påverka frisättningen av neurotransmittorn glutamat. Det är en av få nya produkter som har visat lovande resultat även på patienter med svårare grad av sjukdomen.

Ytterligare mål för läkemedelsterapi kommer att kunna identifieras när genetiker klarlägger mer om bakgrunden till sjukdomen. Vid familjär Alzheimers sjukdom har man identifierat mutationer på amyloidprekursorproteingenen på kromosom 21 samt på presenilin 1- och 2-generna på kromosom 1 och 14.

Tidig diagnos viktig
I den tidigaste fasen av Alzheimers sjukdom är symtomen vaga och diffusa och kan vara svåra att skilja från normalt åldrande eller depression. För att planera vård och läkemedelsbehandling är en tidig diagnos viktig. För många av de nya läkemedlen under utveckling är det också avgörande att kunna behandla tidigt i sjukdomsprocessen eftersom amyloidinlagringen i hjärnan pågår under många år innan symtomen visar sig.
Biokemiska undersökningar blir därför allt viktigare. Det finns biokemiska markörer för ApoE samt en kombination av tau och beta-amyloid. Säkerheten i diagnostiken är dock fortfarande låg och den har bara värde i kombination med andra undersökningsfynd.
För forskningen är det också avgörande att det finns bra djurmodeller. Forskare i USA har nyligen lyckats framställa en musmodell som både uttrycker neurofibrillära nystan och senila plack. Tidigare har det bara funnits djurmodeller som har en av dessa förändringar.

Torsdag den 8 november fällde NBL, Nämnden för bedömning av läkemedelsinformation, Glaxosmithklines (GSK) uppmärksammade reklamkampanj för astmainhalatorn Diskus. Reklamen har bland annat suttit uppe i Stockholms tunnelbana under en tvåveckorsperiod.

Läkemedelsverket (LV) anser att kampanjen strider mot artikel 102 i Regler för läkemedelsinformation, marknadsföring av receptbelagda läkemedel till allmänheten. LV anser inte att Diskus i sig har något egenvärde. Eftersom den bara kan köpas tillsammans med något av företagets astmaläkemedel måste kampanjen ses som marknadsföring av ett receptbelagt läkemedel.

GSK i sin tur bestrider anmärkningarna från Läkemedelsverket. GSK anser att Diskus är en tekniskt avancerad produkt med eget varumärke. Vidare kan Diskus användas till alla läkemedel i pulverform, oavsett receptbelagda eller inte. Diskus är inget läkemedel och inget läkemedel nämns eller visas i annonserna.

NBL är helt enig i sin bedömning. Diskus är visserligen i sig inget läkemedel och på reklamaffischerna förekommer heller inget läkemedel vare sig i bild eller i skrift. Däremot kan inte Diskus användas till något annat än att inhalera GSK:s receptbelagda astmaläkemedel. Det är inte heller möjligt att köpa bara Diskus i någon affär eller på apoteken.

NBL anser att under dessa förhållanden måste kampanjen, för att marknadsföra inhalatorn Diskus, anses innebära marknadsföring även av de läkemedel som administreras med hjälp av inhalatorn. Eftersom samtliga läkemedel är receptbelagda, och GSK inte har inhämtat Läkemedelsverkets medgivande för annonseringen, strider kampanjen mot artikel 102, att rikta information för receptbelagda läkemedel till allmänheten. GSK ska erlägga en NBL-avgift om 50 000 kr.

"Vi har gjort ett övertramp"

GSK:s produktchef för Diskus, Henrik Ungerth, tycker inte att reklamen strider mot reglerna. Företagets informationschef, Lena Strömberg, som var den som svarade på alla frågor efter NBL:s beslut, säger:

? Vår tolkning var att vi låg inom regelverket men reglerna är ju öppna för andra tolkningar. Vi kommer att rätta oss efter NBL:s beslut och kommer inte att överklaga. Vi har gjort ett övertramp och får stå för det.

Lena Strömberg berättar att syftet med kampanjen var att informera patienterna om Diskus, men tycker inte, med facit i hand, att GSK vann något på reklamkampanjen eftersom den fälldes.

? Vi är inte stolta över att vi bröt mot reglerna som vi själva har varit med och satt upp. Vi trodde att vi kunde skilja på läkemedlet och inhalatorn men det gick inte.

Torsten Brink på NBL tycker ärendet var solklart.

? Det är en chimär. Diskus kan bara användas till att inhalera astmaläkemedel, inget annat. Därför blir det reklam för ett receptbelagt läkemedel.

Han bekräftar att nämnden var helt enig i sitt beslut.

Ärendet gäller Astrazenecas användning av kr/DDD som jämförelsemått. Jämförelserna baseras på NEPI:s skrift "Jämförpriser på läkemedel", som debatterades i förra Läkemedelsvärlden (LV 11/2001) mellan Mikael Hoffman, Arne Melander och Lars Nilsson.

Anmälarna hävdar att utskicket är felaktigt i flera avseenden. Prisjämförelser ska göras utifrån godkända och på samma indikationer, på doseringar enligt godkänd produktresumé samt på aktuella priser, och inte utifrån DDD. Dessutom visar Astrazenecas beräkning ett felaktigt pris för Nexium, lägre än det lägsta pris som man kan köpa just den styrkan av Nexium för.

Astrazeneca godtar anmärkningarna fullt ut och har omedelbart slutat använda materialet.

IGM finner, med hänvisning till tidigare fall, till Läkemedelsverkets skrift "Observanda; DDD ? en mätenhet för studier av läkemedelsnavändning" samt till Nordiska läkemedelsnämndens skrift "Bruk och missbruk av ATC och DDD", att den påtalade prisjämförelsen är ovederhäftig, vilseledande, icke rättvisande samt avvikande från aktualitetskraven.

Astrazeneca har därmed brutit mot artikel 2, 4, 7 och 12 i informationsreglerna och ska betala en IGM-avgift om 50 000 kronor.

Läkemedelsvärlden har sökt Arne Melander och Lars Nilsson men båda har avböjt att kommentera ärendet.

RSMH framhåller i sin anmälan till IGM att personer som är aktuella för sluten psykiatrisk vård ofta befinner sig i en mycket utsatt situation. Många av dem har upplevt svåra medicinbiverkningar och kan ofta känna misstänksamhet mot och svårighet att känna förtroende för läkare och annan vårdpersonal. Därmed tycker RSMH att Eli Lillys (EL) beskrivningar i annonsen tyder på en häpnadsväckande okunnighet och djupt förakt mot personer med psykiska besvär och funktionshinder.

Att beskriva en så komplex och smärtsam situation i termer som "agiterad" och "motvillig" står i uppenbar strid med god sed och god smak. Att beskriva att läkaren måste stoppa in en tablett i patientens mun och be henna svälja saknar stöd i både hälso- och sjukvårdslagen som i psykiatriska tvångslagstiftningar, menar RSMH. Dessa patienter ska behandlas efter samma etiska principer som frivilliga patienter och tvångsåtgärder får bara användas om patienten inte genom individuellt anpassad friviligt medverkar till vård.

RSMH avslutar sin anmälan med att framhålla att det är djupt oetiskt och osakligt att marknadsföra en tablett genom att beskriva dess främsta förtjänster som att "den inte går att gömma, inte spotta ut samt att inget vatten krävs". RSMH tycker istället att ett läkemedels främsta fördelar borde vara att den har medicinsk effekt – inte hur väl anpassad den är att användas mot patientens vilja.

Eli Lilly bestrider samtliga anmärkningar från RSMH. Annonsen vänder sig till dem som arbetar inom sluten psykiatrisk vård och beskrivningarna i annonsen är ingen ovanlighet för dem utan vardag. EL hävdar att annonsen syftar till att informera om Zyprexa Velotab, en ny beredningsform som smälter i munnen på några sekunder. EL hävdar att denna beredningsform erbjuder ökad nytta och bekvämlighet för både vårdpersonal och patienter. Smälttabletten är mindre kränkande anser EL än både injektion och att under övervakning tvingas svälja en tablett.

Enligt IGM:s uppfattning ifrågasätts inte Zyprexas effekt, den nya beredningsformen eller att en patient i en journalhandling kan beskrivas som agiterad. Istället är det den samlade bilden som förmedlas i annonsen, själva handlandet som sådant där en patient framställs under nedlåtande former som ett objekt att tvångsbehandla. Kritiken gäller det anslag som sammantaget förmedlas till läsaren.

IGM finner att Eli Lilly med ovanstående annonsering på ett stötande och oetiskt sätt framhåller fördelarna med tabletten som är oförenligt med god branschsed. Därmed har företaget brutit mot artiklarna 1 och 3 i Regler för läkemedelsinformation och åläggs att betala en IGM-avgift om 50 000 kr.

Ingela Engblom (IE) anmärker på budskapet "Trygg, på gränsen till tråkig". Hon anser att det går stick i stäv med uppmaningen om lägsta möjliga dos som finns med i Läkemedelsboken 2001/2002 och i Fass-texten för Rhinocort. Påståendet gör säkert att mindre misstänksamma läkare inte tittar i Fass-texten där det finns ett antal uppmaningar till försiktighet. IE menar att det är den större erfarenheten som gjort att varningslistan utökats. Påståendet bryter mot artikel 2.

IE menar också att informationen enligt artikel 7 ska vara aktuell. Påståendet "Trygg, på gränsen till tråkig" var möjligtvis aktuellt 1995 med en kortare varningslista men inte i dag.

Astrazeneca svarar att budskapet i annonsen är enkelt. Rhinocort är ett tryggt läkemedel tack vare den exceptionellt stora kliniska erfarenheten. Antalet kliniska studier är också stort liksom kunskapen då företaget har 30 års erfarenhet av forskning inom området med budesonid. Längre ner i annonsen specificeras just denna kunskap och erfarenhet: "Sveriges mest förskrivna? 2,1 miljarder patientdagar? 16 års klinisk erfarenhet i Sverige? 91 kliniska studier med 28 000 patienter?" Att rekommendera lägsta möjliga dos och att Fass innehåller varningar är just trygghet menar Astrazeneca. Det leder till detaljerade och handfasta rekommendationer.

IGM går helt på företagets linje och finner inget anmärkningsvärt i annonsen. Draco har inte agerat i strid med Regler för läkemedelsinformation och frias därmed.

Broschyren har rubriken "Jag vill bestämma själv". Därunder följer rubriken "Därför valde jag Activelle", en lång text som beskriver händelseförloppet när en kvinna gick till läkaren samt en bild på en glad kvinna i femtioårsåldern. Texten beskriver när läkaren föreslog byte från Activelle till ett östrogenplåster. Kvinnan kom inte så bra överens med doktorn eftersom han ville bestämma att hon skulle använda plåster istället för tabletterna som hon trivs bra med.

Ingela Engblom (IE) skriver att hon reagerade på att en patient skall redogöra för sina skäl att välja ett läkemedel som hennes läkare uppenbarligen förordat att hon ska sluta med. "Fallbeskrivningar kan vara intressanta men att ? låta en patient komma till orda för att förfäkta just hennes idéer ? som säkert går hand i hand med Novo Nordisks ? bryter mot artikel 1 och 8" skriver IE.

Novo Nordisk (NN) svarar att man tycker att informationen är saklig i sin utformning, både enligt artikel 1 och 8. Det framgår vilken substans Activelle innehåller och att ytterligare information kan läsas i Fass. Dock kommer inte fallbeskrivningen användas som anges i skriften.

IGM noterar att artikel 8 säger att som dokumentation inte får åberopas intyg av enskilda patienter. Fallbeskrivningar ska vara fria från subjektiva värderingar från patienten. Därmed har NN brutit mot artikel 1 och 8 i Regler för läkemedelsinformation. Företaget har därmed handlat i strid med god branschsed och åläggs att betala en IGM-avgift om 50 000 kr.

Henrik Ungerth

Produktchef för Seretide Diskus på Glaxosmithkline och ansvarig för den uppmärksammade reklamkampanjen som gått bland annat i Stockholms tunnelbana. Kampanjen blev anmäld till NBL av Läkemedelsverket, och fälldes torsdag den 8 november.

Var det inte självmål det här?

– Nej, absolut inte. Vi hade räknat med att bli anmälda.

Vad vinner ni på att göra en kampanj där ni räknar med att bli anmälda?

– Vi vinner väldigt mycket på det. Syftet var att informera patienterna om inhalatorn Diskus och det har vi gjort. Vi har också en hemsida som har haft väldigt många träffar.

Vad ville ni uppnå med kampanjen?

– Vi ville informera patienterna om att det finns en inhalator som heter Diskus. Vi ville visa patienterna att det finns flera alternativa inhalatorer i Sverige och att Diskus är ett bra alternativ. Vi ville också öka kunskapen om astma och inhalatorerna.

Patienten ska väl sen gå till läkaren och be att få Diskus?

– Patienten ska fråga läkaren om Diskus kan vara ett alternativ för patienten. Visst var det så.

Ni måste varit medvetna om att ni låg på gränsen att bli anmälda när ni la upp kampanjen?

– Absolut, det var vi. Vi räknade med att bli anmälda, men om man ser krasst på det så är inte det här läkemedelsreklam. Kampanjen innehåller ingen läkemedelsreklam.

Planerar ni några liknande kampanjer?

– Det gör vi inte för tillfället, men vi tittar förstås på det. Mycket beror på hur det kommer se ut med lagstiftningen framöver. Luckras den upp är det inte omöjligt att vi kommer fler sådana här kampanjer i framtiden.

Olof Edhags förslag om expeditionsavgift vid läkemedelsuttag och borttagande av förmånstrappan blir inte av. Därmed försvann en stor del av utredningsförslagens besparingspotential. Lars Engqvist motiverar ställningstagande med att när egenavgiften höjdes till 1800 kronor för några år sedan lovades att nivån skulle vara giltig under en längre tid. Samtidigt gör dessa ?icke-beslut? att regeringen slipper en debatt om dyrare läkemedel i patientledet under nästa års valrörelse.

Jane Ahlqvist Rastad, informationsläkare, Läkemedelsverket

En generell översyn av förmånssystemet är angelägen, det visar inte minst sista halvårets diskussioner sedan subventionen av läkemedel för fetma och impotens tagits bort. Som komplement och i väntan på den nya förmånsmyndighetens genomgång borde vi gemensamt kunna bära kostnaderna för läkemedel genom en expeditionsavgift som ju i förslaget dessutom maximeras till 1000 kronor per år. En expeditionsavgift skulle sannolikt också minska onödigt uttag av läkemedel.

Ulf Edstedt, vd, Läkemedelsindustriföreningen

Regeringen har troligen gjort en bedömning av vad som är rimliga försämringar av en solidarisk skattefinansierad försäkring och politiskt möjligt att uppnå. Ju mer man försämrar försäkringen desto starkare blir incitamenten för att skapa privata försäkringslösningar. En sådan utveckling tror jag den nuvarande regeringen vill undvika.

Anders Hernborg, distriktsläkare, VC Centrum, Laholm

Ja, om man tillsatt utredningen med syftet att begränsa samhällets ökning av de totala läkemedelsutgifterna så var det fegt, men delvis förutsägbart och nog politiskt realistiskt. Politiken sägs ju vara det möjligas konst. Synd på Edhags utredning som var ett seriöst och gediget försök till totalgrepp. Nu vältras i viss mån uppgiften över på landsting och oss förskrivare.

Carola Lemne, vd, Danderyds sjukhus AB

Det grundläggande problemet är det sätt som regering och andra politiska nivåer ofta hanterar resultaten av utredningar. Man tillsätter kompetenta personer för att ta fram ett genomarbetat helhetsförslag. När en del av detta förslag inte "passar" med vad man hade tänkt sig, bryter man ut den delen, utan att närmre undersöka hur en sådan utbrytning påverkar helheten. Detta står naturligtvis våra politiker fritt, men är knappast ett bra sätt att hantera komplexa frågor. I det specifika fallet med Olof Edhags förslag ligger det onekligen nära till hands att misstänka att det stundande valet kan ha viss inverkan. Det finns studier från 60- och 70-talet som visar att "mannaminnet" är cirka 9 månader långt ? något som de flesta politiker verkar vara väl förtrogna med.

Barbro Westerholm, ordförande i Sveriges pensionärsförbund

Engqvists reaktion kan inte kallas för feg utan realpolitisk och baserad på tidigare erfarenheter. Inte ens när partierna varit överens om att öka kostnaderna för patienterna har de lyckats stå emot när lobbyisterna skjuter skarpt. Men det Engqvist i det här fallet borde ha gjort var att avkräva lobbyorganisationerna egna förslag om hur de nödvändiga besparingarna på läkemedelsnotan skulle kunna åstadkommas. Då hade han kunnat vänta med sitt eget ställningstagande tills remissvaren kommit in.