Månads arkivering oktober 2001

Historien om Viagra, som förra året sålde för 14 miljarder kronor i mer än 100 länder, började i Pfizers forskningsanläggning Sandwich i sydöstra England i maj 1989. Då lyckades Pfizers forskare syntetisera sildenafil, den aktiva substansen i Viagra.

Men målet var då ett läkemedel mot kärlkramp. Ett år senare stod det klart att sildenafil hade en kraftigt hämmande effekt på enzymet PDE 5. Då var det inte känt att detta enzym finns i penis svällkroppar. Så forskningen gick vidare med siktet inställt på ett kärlkrampsläkemedel.

Den första studien med människor startade i mars 1993 ? men blev inte långvarig. Sildenafil visade sig inte vara tillräckligt bra mot kärlkramp.

? Visserligen hade sildenafil positiv effekt på hjärtarbetet och mot kärlkramp, men det gav också biverkningar i form av muskelvärk, berättar Roland Frösing, biträdande medicinsk chef på svenska Pfizer.

Däremot rapporterade flera av de manliga patienterna i studien att de fått erektioner som biverkning. Detta tog Pfizer fasta på och styrde om sildenafilforskningen, från kärlkramp till impotens. Redan i slutet av 1993 påbörjades den första pilotstudien. Utfallet blev positivt och Pfizer accelererade takten, med Ian Osterloh som forskningsledare, i dag känd som ?Mr Viagra?.

Slumpmässig upptäckt

Under 1996 presenterades de första kliniska resultaten och sedan preparatet testats på mer än 3 700 patienter godkändes det 1998. I dag har mer än 45 miljoner Viagra-recept expedierats till cirka 15 miljoner män. Och alltihop upptäcktes alltså av en ren slump.

? Ja, man visste ju inte då att PDE 5 fanns i svällkroppsvävnaderna. Överhuvudtaget var erektionsmekanismen ofullständigt undersökt. Man förstod inte riktigt hur det hängde ihop förrän Viagraforskningen startade, säger Roland Frösing.

Han poängterar att de doser och beredningar av sildenafil som gavs i kärlkrampsstudierna var helt annorlunda än i Viagra.

? När man väl hittat denna positiva biverkan fick man börja om, med en ny formulering av sildenafil, en helt annan farmakokinetik och andra doser.

? Det var en grundläggande förståelse för hur erektionsmekanismen fungerar som gjorde att man kunde designa om Viagra, säger Roland Frösing.

Nu får alltså Viagra allt fler konkurrenter. I maj i år EU-godkändes Uprima mot erektil dysfunktion.

Olika dosintervall

Uprima har en helt annan verkningsmekanism än Viagra, vars PDE 5-hämmare gör att penis svällkroppar fylls på bättre med blod. Uprima verkar från hjärnan ? och har en betydligt äldre historia. Den aktiva substansen är nämligen apomorfin, en välkänd ingrediens i apotekares kemiska arsenal sedan mycket länge.

? Apomorfin tillverkades första gången i slutet av 1800-talet, en syrakatalysering av morfin, berättar Michael Hansen, medicinsk chef på Abbott Scandinavia AB.

Ändå har det dröjt tills nu innan apomorfin lett fram till kommersiella läkemedel. Ungefär samtidigt som Uprima godkändes, fick det brittiska läkemedelsföretaget Forum registrerat APO-go PEN, en injektionslösning mot svåra Parkinsonkriser.

? Apomorfin identifierades som en dopaminagonist först på 70-talet. Innan dess hade man ingen idé om hur substansen egentligen fungerade. Det intressanta är att man sedan kunnat beskriva olika receptorfamiljer med olika dosrepsonskurvor, säger Michael Hansen.

Förenklat kan man säga att de högsta doserna kan tillämpas vid Parkinson-kriser, mellandoserna för att framkalla kräkningar och de lägsta för erektioner.

Att apomorfin kan ge erektioner visades i slutet av 70-talet av en italiensk neurofysiolog i experiment med råttor för att få fram djurmodeller för annan forskning.

Det finns också uppgifter om att Parkinsonpatienter noterat erektion som biverkan av sina mediciner.

? Men det är bara anekdoter, det finns inga regelrätta studier på det, säger Michael Hansen.

Forskare inom amerikanska Abbott började dock fundera på om det var möjligt att tillföra apomorfin till män med erektionsproblem.

? Ett sådant läkemedel är ju inte så lämpligt att injicera. Det avgörande var att få fram en formulering som ger snabb tillförsel i låg koncentration, säger Michael Hansen.

Lösningen på problemet ? en tablett som läggs under tungan ? tog sju år att forska fram, i ett samarbete mellan Abbott och japanska Takeda.

? Med Uprima tillförs substansen rakt över munslemhinnan. På så sätt får man ingen påverkan av mat eller dryck och ingen nedbrytning i levern, konstaterar Hansen.

Hjälper startmotorn

Erektionen framkallas genom att dopamin-2-receptorer i hjärnan skickar elektriska signaler ner i ryggmärgen och ut till penis.

? Man underlättar för den naturliga ?startmotorn? att få igång erektionen, säger Michael Hansen.

Han är inte så förtjust över jämförelsen med ?ett gammalt kräkmedel?.

? Eftersom vi var intresserade av hur apomorfin används, har vi ringt runt och talat med barnläkare. Det visade sig att det inte använts som kräkmedel i Sverige på decennier. Numera finns andra preparat, som inte bygger på apomorfin.

? Och doseringsmässigt talar man om två helt olika saker: Apomorfin som kräkmedel gavs i tio gånger högre doser än i Uprima.

Frågan är om det snart kommer head-to-head-jämförelser mellan Viagra och Uprima.

? Vi tänker inte göra det. Och jag tror inte att Abbott gör det heller, det skulle inte se bra ut för dem, säger Roland Frösing på Pfizer.

Men Michael Hansen på Abbott tror tvärtom:

? Det kommer säkert inom en snar framtid, kanske 6-12 månader. Inga svenska centra deltar, utan data samlas in i USA, säger Michael Hansen.

Läkaren Marcel Janbon var bekymrad. Trots att han under brinnande krig hade tillgång till sulfa hade flera av hans tyfoidpatienter dött under märkliga omständigheter. Visste han inte bättre skulle han tro att det var den nyupptäckta mirakelsulfan som tagit livet av patienterna. Men sulfonamid var inte toxiskt. Inte på det sättet.

Tyfoidepidemin och de tre döda patienterna i Montpellier i södra Frankrike 1942 blev upptakten till en helt ny sorts läkemedel för en stor grupp patienter, till perorala antidiabetika åt patienter som led av den milda formen av diabetes.

Ända sedan 1930-talet hade man spekulerat i om inte diabetes inte var en utan flera sjukdomar. Den milda formen som ofta vuxna och äldre hade uppförde sig inte som den mer kända och obehandlad dödliga formen som drabbade barn och ungdomar.

Två av pionjärerna var engelsmännen Himsworth och Kerr. ?Den ena diabetesformen orsakas av brist på insulin. Den andra inte av insulinbrist utan av en okänslighet för insulinet.? skrev de redan 1939 i Clinical Science.

Himsworth och Kerr hade visat att de insulinokänsliga trots beskedligare hyperglykemier krävde större doser av insulin för att hålla blodsockret i schack än de unga diabetikerna som dog i sockerkoma om de inte fick insulin.

Janbon kände inte till Himsworths och Kerrs arbeten men han hade sett försöksdjur dö i hypoglykemier när Aguste Loubatières, en underlydande till honom, utfört experiment med djupa insulinkänningar. Och nog tyckte Janbon att symtomen hos flera av hans tyfoidpatienter påminde om den dödskamp han sett hos Loubatières hundar och katter; neurologiska bortfallssymtom, kramper, medvetslöshet och död.

Janbon beslutade sig för att låta testa blodsockret och mycket riktigt, flera av hans undernärda tyfoidfall hade farligt låga värden.

Han insåg att han kanske snubblat över något viktigt, att det kanske var sulfonamiden som drev ned blodsockret och han gav Loubatière i uppdrag att närmare undersöka saken.

Primitiva förhållanden

Den 13 juni 1942 gav Loubatière en frisk, fastande hund en dos sulfonamid. ?En djup och långvarig sänkning av blodsockerhalten ändå ned till 0,05 procent följde?, noterade han.

Ett par veckor senare fick diabetessjuka hundar som fått sin pankreas borttagen sulfonamid men blodsockret påverkades inte.

Loubatière diskuterade sina iakttagelser med Janbon. De enades om att en möjlig förklaring var att sulfonamiden stimulerade utsöndringen av insulin och de beslöt att gå vidare

Arbetet gick långsamt, Loubatière avbröts ofta av tyska bombanfall och arbetade av ekonomiska skäl under primitiva förhållanden men ett år senare kunde han visa att det med hjälp av sulfonamid gick att hålla en blodsockerkurvan i den närmaste normal på en hund som bara hade en tiondels bukspottkörtel kvar. Utan sulfonamid skulle hunden ha skyhöga sockervärden.

Nästa steg var försök på människor. Den första patienten var en 30-årig kvinna med en mild diabetes som inte krävde insulinbehandling men som sedan en tid hade fått allt högre sockervärden. Efter fyra dagars behandling med sulfonamid hade hennes blodsocker sjunkit från 0,25 procent till 0,07 procent.

Två unga nydebuterade kvinnliga diabetiker, 14 och 18 år gamla, som ännu inte hade börjat insulinbehandlas fick också pröva sulfonamid men den hade ingen effekt på deras blodsocker.

?Min hypotes bekräftades när jag testade på de två typerna av patienter. I det första fallet fanns det insulinproducerande celler vilka sulfonamiden stimulerade att producera mer insulin. I de andra fallen kan sulfonamidens ineffektivitet bara förklaras med att bukspottkörteln förlorat sin förmåga att tillverka insulin.? skrev Loubatières.

1946 publicerade han sina fynd och slutsatser. ?Det är logiskt att tänka sig att kunna använda sulfonamider för vissa former av diabetes.?

Till sin besvikelse var det ingen som intresserade sig för hans arbete. ?Jag var praktiskt taget den ende som var övertygad om att detta var intressant för behandlingen av diabetes. Det var till och med svårt att få antagandet att vissa diabetesformer beror på en tröghet i Langerhans öar accepterat?, konstaterade Loubatières som för en tid tvingades överge sin forskning på grund av pengabrist.

Internationell uppmärksamhet

Först 1955 kunde han återuppta arbetet och genomföra större undersökningar med fler diabetespatienter och året efter presenterade han sina resultat på Association des Diabétologues de Langue Francaises septembermöte.

Den här gången lyssnade professionen bättre. Några som med särskilt stort intresse tog del av Loubatières framgångar var en grupp tyska forskare som sedan drygt ett år hade arbetat med samma typ av experiment. Enda skillnaden var att tyskarna prövade ett annat ämne, karbutamid, också det en sorts sulfapreparat. Tyskarna publicerade sina resultat i oktober 1956 och deras rapport väckte stor internationell uppmärksamhet. Egentligen var den enda avgörande skillnaden mellan Loubatières och tyskarnas arbete att deras försök sträckte sig över en längre tid.

Nu gick startskottet för omfattande forskning och även klinisk tillämpning av sulfonamid i diabetesbehandlingen. En rad vidareutvecklingar som alla byggde på sulfapreparat gjordes. Den insulinstimulerande effekten blev hundrafalt större och biverkningarna färre.

Inte tillräckligt

Utvecklingen gick snabbt och otaliga diabetiker med den milda formen ställdes in på diabetestabletter och slapp det farliga och svåradministrerade insulinet.

Först i slutet av 1960-talet kom det tekniker för att mäta insulinnivåer i en levande kropp och först då kunde man strikt vetenskapligt skilja de båda vanligaste diabetesformerna åt. Den svåra farliga formen där egen insulinproduktion helt saknades och som framför allt drabbade yngre fick namnet typ 1 diabetes. Den andra, som ända fram till mitten av 1970-talet klassades som mild, fick namnet typ 2 diabetes.

Tekniken att mäta insulinnivåer gav Himsworth och Kerr, Janbon och Loubatière till stora delar rätt. Många typ 2 diabetiker har insulinbrist men fler ändå producerar mängder med insulin som på grund av resistens i fett- och muskelceller ändå inte är tillräckligt.

Topimax godkändes som epilepsimedicin 1996. Men redan under de kliniska prövningarna 1989 såg Elinor Ben Menachem, neurologöverläkare på Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg, att preparatet också hade en viktminskande effekt.

? Några av patienterna gick ner så mycket i vikt att vi fick avsluta behandlingen trots att de blev anfallsfria. En del tappade så mycket som tio procent av kroppsvikten, berättar Elinor Ben Menachem.

Hon sade direkt till amerikanska Johnson & Johnson, ägare till Janssen-Cilag, att här fanns en ny indikation, värd att forska mot. Tipset föll inte omedelbart i god jord.

? Under de kliniska prövningarna hade vi höga doser, uppemot 800 mg. I så höga doser var man rädd för att gå in och utveckla topiramat för viktminskning, eftersom det hade stora kognitiva biverkningar.

Talsvårigheter, långsamhet och tankestörningar var några av biverkningarna.

Men Elinor Ben Menachem och professor Ulf Smith lyckades övertala Johnsson & Johnsson att göra en ny studie.

? Det var inte lätt, vi fick mer eller mindre tvinga oss till den.

Påverkar många system

Studien genomfördes 1996 och visade att topiramat hade god effekt mot epilepsianfall redan vid 100-200 mg. Viktminskningarna låg fortfarande på runt tio procent för de mest överviktiga, samtidigt som biverkningarna inte var lika kraftiga längre.

? Då blev det hela intressant. Och nu är Johnson & Johnson ganska glada för att vi fick göra studien, säger Elinor Ben Menachem.

Ännu är det oklart varför man går ner i vikt av topiramat.

? Vi vet att insulin- och blodsockerbalansen förbättras. Topiramat är en fruktosliknande molekyl. Den liknar alltså en kroppsegen substans, så det är inte konstigt att den påverkar många system, till exempel centrala nervsystemet.

? Men de slutgiltiga svaren dröjer ? det är spännande, säger Elinor Ben Menachem.

Hennes kollega Ulf Smith genomför i år en studie där patienter med typ 2-diabetes ges topiramat för att undersöka om verkningsmekanismerna är särskilt gynnsamma på diabetes. Och professor Lars Sjöström på Sahlgrenska leder Top 33-studien, där 600 överviktiga personer med obehandlad eller enbart kostbehandlad typ 2-diabetes får topiramat. Den ska vara avslutad i oktober 2002. Här används doser som ligger på 25-100 procent av epilepsidoserna.

? Vi tar det lite lugnare med att titrera patienterna. För epilepsi startar man på 25 mg, vi startar på 16 mg och går långsamt uppåt, berättar Christer Söderström, klinisk projektledare för Janssen-Cilag i Sverige.

? Vi har 50-60 studier på gång kring topiramat, men långt ifrån alla är inriktade på viktminskning.

Tydlig viktminskning

Ett annat viktreduktionspreparat, Reductil, godkändes tidigare i år. Men egentligen var dess aktiva substans sibutramin tänkt att bli ett antidepressivum.

? Sibutramin är ett SNRI, serotonin-noradrenalin-återupptagshämmare, och det finns snarlika molekyler på marknaden som antidepressiva läkemedel, berättar Eva Johnsson, medicinsk chef på Knoll Läkemedel, numera uppköpt av Abbott.

Det var brittiska Boots läkemedel som startade forskningen kring sibutramin som antidepressivum. Men efter ett par år stod det klart att hypotesen inte höll.

? Man kunde inte notera några signifikanta effekter mot depression, däremot tydliga viktminskningar. Hade det inte uppträtt, hade säkert molekylen lagts ned, men nu styrdes utvecklingen om, mot viktminskning, säger Eva Johnsson och konstaterar att detta var en klockren serendipity-situation ? en rent slumpmässig upptäckt.

Mår bättre

När Boots läkemedelsdivision köptes av Knoll i mitten av 90-talet följde sibutramin med i boet och Knoll fortsatte forskningen.

Frågan är om sibutramin kan vara ett ?kombinationsläkemedel?, både mot fetma och depression.

? För patienter med obesitas och depressiva drag, vilket är en vanlig kombination, kan sibutramin visa sig bli ett värdefullt terapitillskott, skrev professor Stephan Rössner vid överviktsenheten på Huddinge universitetssjukhus i Läkartidningen tidigare i år.

Men Eva Johnsson är tveksam:

? Vi har faktiskt inte lyckats dokumentera några signifikanta effekter på stämningsläget. Visst säger många patienter att de ?mår bättre?, men det kan ju vara en följd av att de lyckats gå ner i vikt, efter att ha misslycktas i många år.

? Det är svårt att säga vad som är orsak och verkan kring övervikt och nedstämdhet, säger Eva Johnsson.

Efter kliniska prövningar på 8.000 personer godkändes Reductil som viktpreparat i april, ett år försenat bland annat på grund av diskussioner kring preparatets blodtryckshöjande effekt. Olyckligtvis, för Knoll, var det samma dag som regeringen beslutade dra in subventioneringen av läkemedel mot fetma.

Allt eftersom forskningen om olika sjukdomsmekanismer går vidare får vi en ökad förståelse för hur sjukdomar uppkommer och fungerar. Därmed kan vi lättare behandla dem genom att finna nya angreppspunkter.

Likaledes ökar förståelsen kring läkemedelssubstanserna. Effekter som tidigare sågs som oönskade eller biverkningar, kan i framtiden allt oftare leda till nya behandlingar.
Inom den forskande läkemedelsindustrin pågår på flera håll ett aktivt arbete för att hitta nya möjligheter med äldre substanser.

? Ja, definitivt, säger Staffan Ternby, informationschef på Astrazeneca.

? All erfarenhet visar att en substans med en biologisk verkningsmekanism sannolikt även har effekt inom andra områden.

Blixt från klar himmel

Engelskans serendipity betyder ungefär ?Att göra önskvärda upptäckter genom ren slump?. Andra beskriver det som ?En blixt från klar himmel?. Ordet är vanligt förekommande i medicinska och vetenskapliga sammanhang. Även så när det gäller upptäckterna att vissa substanser har helt andra effekter än man från början trodde.

? Någon har av någon anledning råkat testa ett etablerat läkemedel på en ny sjukdom. Det fungerade och läkaren rapporterade upptäckten till myndigheterna och företaget. Det kan leda till att intresset föds och att man mer systematiskt testar läkemedlet på den nya indikationen, säger framtidsanalytikern Göran Alsterlind.

Enligt honom kan man också se det som att en indikationsglidning uppstår. Genom praktisk användning upptäcker behandlande läkare att läkemedel kan ha helt andra effekter.

Per-Erik Lygner är medicinsk rådgivare på Glaxosmithkline. Han vill framhålla de forskare och läkare som arbetar med preparaten och som kommer in med viktig information till företagen.

? Patienterna berättar för läkaren som i sin tur berättar för oss på företaget. Det ger oss bra information som vi kan gå vidare med.

Per-Erik Lygner berättar vidare att företagen kan vara svårflörtade i början med att gå vidare och testa en substans för andra indikationer.

? Det är ju ett risktagande och det är läkemedelsföretagen inte så pigga på.
Men han tror att det blir ändring på det.

? Jag tror att företagen parallellt med sin utveckling av nya substanser kommer att bli mer öppna för att hitta nya indikationer på de befintliga och att vi försöker hitta dem tidigare.

Per-Erik Lygner berättar också att företagen för en kontinuerlig dialog med läkemedelsmyndigheterna i USA och Europa. De är viktiga spelare och företagen vill på ett tidigt stadium veta vad de anser om möjligheterna inom området.

Ju tidigare företagen kan hitta nya indikationer och behandlingsmöjligheter, desto bättre och mer intressant blir det för dem. En substans med lång patenttid kvar är mer intressant än en substans vars patent går ut nästa år.

? I vissa länder kan företagen få förlängt patent om de visar upp ny dokumentation eller fler behandlingsmöjligheter, berättar Göran Alsterlind.

Ett annat sätt för företagen att förlänga patent på sina produkter är att formulera substansen på ett bättre sätt. Kravet från myndigheterna är att någon form av ny teknik används som innebär en förbättring för patienten. Det kan vara en formulering som leder till dosering en gång om dan, en lägre dosering eller färre biverkningar. Möjligheter som kan göra det mer attraktivt att forska fram nya effekter av gamla läkemedel.

Systematisk och strukturerat

Slumpen kommer alltid att finnas kvar men dess betydelse kommer sannolikt att minska allt eftersom läkemedelsföretagen mer aktivt söker efter nya möjligheter med befintliga och nya substanser.

? Tack vare den nya high throughput screening-tekniken kan vi i dag snabbt screena ett stort antal substanser, säger Håkan Emilsson, medicinsk informationschef på Pfizer.

? Det ger oss en indikation på ett tidigt stadium om substansen fungerar och vad den kan fungera på. Samtidigt kan vi då också avgöra vad vi ska satsa våra pengar på och vilka projekt vi kan lägga ner.

Genom HTS-tekniken, high throughput screening, testas substanser mot ett flertal specifika enzymsystem för att utröna substansernas effekter. HTS-tekniken har snabbt slagit igenom och de flesta stora läkemedelsföretag använder i dag tekniken utifrån sina behov.

? Varje företag har sin specifika uppsättning som de screenar sina substanser emot. Screeningen går mycket systematiskt och strukturerat tillväga, säger Håkan Emilsson.

Måste gynna vetenskapen

Alla är dock inte lika positiva till att hitta nya möjligheter med gamla läkemedel. Det vetenskapliga värdet ifrågasätts och en systematisk screening av gamla substanser för att hitta nya behandlingar är inte intressant.

? Eftersom det snarare handlar om ?serendipity? är det inte vetenskapligt intressant. Det är inget som vi som innovativt företag sysslar med. Det är inte naturligt för oss, säger Allan Gordon, medicinsk chef på Bristol Myers Squibb i Sverige.

? Då är farmakogenetik och farmakogenomik mycket mer intressant. Genom dessa kommer vi att få kunskap hur vi kan individualisera behandlingar utifrån patientens unika genuppsättning.

Enligt Allan Gordon bedriver inte BMS någon forskning som syftar till att hitta nya behandlingsmöjligheter med äldre substanser. Men samtidigt kan han inte heller blunda för möjligheten.

? Ser man embryon i gamla substanser ska man naturligtvis kolla det, men inte systematiskt screena. Det gynnar inte vetenskapen.

Alla får bonus

Vem driver utvecklingen inom området? Göran Alsterlind tycker inte att företagen gör det speciellt hårt.

? Det är snarare den breda kliniken och att läkarna prövar olika alternativ som ger oss ökad kunskap.

Däremot tycker han att upptäckterna gynnar alla inblandade.

? För läkare och patient blir det ytterligare ett behandlingsalternativ och för företagen blir det en bonus på tidigare forskning. I och med att forskningskostnaderna per läkemedel rimligtvis blir lägre kanske det kan ge lägre priser på läkemedel.

Anders Rane, professor i klinisk farmakologi på Huddinge universitetssjukhus, håller med:

? Patienterna gynnas på ett sätt. Det är lättare att ha ett läkemedel mot flera åkommor. Den behandlande läkaren borde oftare tänka på att försöka kombinera ett läkemedel mot flera av patientens åkommor. I dag tänker man snarare i termer av de mest kända läkemedlen mot de olika indikationerna var för sig.

Bland annat hänvisar Anders Rane till kardiologins område där flera läkemedel kan användas på besläktade indikationer.

Anders Rane tror att vi kommer att få se mer av detta i framtiden. Företagen kommer att i större utsträckning söka indikationsutvidgning och helt nya indikationer på gamla preparat.

? Det är attraktivt för dem då man kan tillgodoräkna sig mycket av den prekliniska dokumentationen. Jag ser även att studenter och forskare har nytta av den här utvecklingen. Det ingår som en av flera bitar i utbildning och vetenskap.

Göran Alsterlind ser möjligheterna i ett ännu vidare perspektiv.

? Det är ju inte bara med läkemedel man upptäcker nya extra effekter. Det gäller även mat med hela functional food-konceptet som kommer starkt.

Frågor kring islam har varit hett nyhetsstoff denna höst. Det visste inte Studentlitteratur, när de planerade boken Islamisk Medicin av Jan Samuelsson, filosofie doktor i religionshistoria. Boken, som nyss utkommit, har en slagsida mot historia och religion och det som gäller dagens medicin är magert. Men boken är lättläst och man får, utifrån kulturella perspektiv, en bild av skillnaden mellan islams och västerlandets förhållningssätt till medicinen.

Islam är inte en enhetlig företeelse. Iran och Turkiet är till exempel två olika kulturer, som författaren kontrasterar mot varandra. I Turkiet är det förbjudet att bära slöja på universiteten under det att den är allmänt påbjuden i Iran. Islams starka sociala patos syns inte av i Pakistan, där skillnaden mellan rika och fattiga är enorm. Islam består dessutom av olika trosriktningar, shia (parti) och sunni (sedvänja).

Betoning av familj och tradition

Samuelsson påpekar att islam är både religion, kultur och civilisation. Det finns en betoning av familj, tillhörighet (religiös) och tradition som kontrasterar mot västerlandets framhävande av självständighet, oberoende och förändring. Islam gör heller inte den för väst typiska åtskillnaden mellan andligt och världsligt. Koranens ord tränger in överallt, även i medicinen till exempel i formuleringen ?Lever man efter koranen, lever man ett hälsosamt liv?. Allvarliga sjukdomar ses som Allahs prövning eller straff och får uthärdas. Det påminner om Livets Ords idéer.

En fråga, som återkommer i boken, är huruvida det finns en islamisk medicin. Samuelsson hänvisar till det enda rimliga svaret ? ju mer inflytande de koranlärde har, desto mer islamisk blir medicinen. Svaret antyder också de spänningar mellan religion och modern medicin som finns inom islam.

Boken anger ett antal dogmer, som skiljer ut islamisk medicin. Könen ska behandla varandra (här uppstår praktiska problem, eftersom flertalet läkare är män och sköterskorna kvinnor), nej till transplantationer, obduktion, kosmetisk kirurgi, insemination, sterilisering, nej till ingrepp som står i strid med koranen. Läkarens uppgift är inte att förlänga liv till varje pris.

Omvänt betonas vikten av bön, koranrecitationer och diet/fasta (till exempel förbud mot alkohol, griskött). Islams motvilja mot alkohol och narkotika är dock inte heltäckande och författaren förbigår det utbredda bruket av khat i bland annat Somalia. Om det i väst omhuldade motionerandet har sin plats i islamisk folkhälsa framgår inte heller.

Läkemedlens ursprung viktigt

De flesta västerländska mediciner får användas. I sammanhanget hade det varit intressant att få reda på islams inställning till DNA-baserade läkemedel och genterapi, som ju är ingrepp i Allahs verk. Medicinsk forskning behandlas allmänt och tycks i första hand gå ut på att bevisa koranens och de religiösa sedvänjornas betydelse för hälsan.

Tabun kan brytas

Det är med andra ord, som i alla religioner, mycket förbjudet och mycket påbjudet i vardagslivet. Men undantag finns förstås. När liv ska räddas, påpekar Samuelsson, då kan många tabun brytas. Det är visserligen på tvärs mot att inte rädda liv till varje pris och islam tycks därmed brottas med samma existentiella frågor som väst.

En del av de karakteristika för islamisk medicin, som Samuelsson nämner, tycks mig mer knutna till U-landssituationen än religionen. Dit hör betoningen av en svunnen storhetstid (runt 1000-talet) inom medicinen. Det är en sann historieskrivning, men även till exempel Kina och Indien framhåller sina historiska insatser inom medicinen. Inte heller de lösa gränserna mellan mat, örtmedicin och ?modern? medicin är typiska för islam. Jag mötte samma inställning i Vietnam på 80-talet.

I Sverige finns drygt 400 000 muslimer och islam är den näst största religionen. I vilken mån ska svensk sjukvård anpassas till dem och i vilken utsträckning måste de anpassa sig till sjukvården? Det är svåra frågor. Läs boken så klarnar svaren kanske något!

Förutom det lidande som patienterna slipper skulle sjukvården i Helsingborg troligen kunna spara 38 miljoner kronor om året i minskade sjukvårdskostnader. Svensk sjukvård som helhet skulle kunna tjäna miljarder, enligt den utvärdering som gjorts.

Resultatet är så pass lovande att apoteket och sjukhusledningen redan beslutat att projektet ska permanentas från årsskiftet.

– Jag trodde från början att det skulle bli stora problem med att ha apotekarna stationerade här på kliniken. Det var två olika kulturer med relativt vattentäta skott mellan sig som skulle mötas. Med små skönhetsfläckar har tongångarna bland kollegerna varit betydligt positivare än vad jag hade förväntat mig, säger sjukhusets projektledare Urban Ohlzon, överläkare vid akutmottagningens internmedicinska avdelning.

Exakt hur samarbetet ska gå till i fortsättningen eller hur många apotekare som ska finnas på akuten är ännu inte klart.

– Vi håller som bäst på att analysera materialet från pilotprojektet på detaljnivå. Kanske måste vi fokusera mer på vissa patientgrupper. Att lägga ner tid på unga killar som kommer till ortopeden på grund av idrottsskador ger sannolikt inte lika stor effekt som på gamla damer med höftfrakturer, säger sjukhusapotekets utvecklingschef Karl-Johan Lindner, som har ansvarat för apotekets del av projektet.

Bättre kvalitet och mer tid

Flera internationella studier, huvudsakligen gjorda i USA, visar att när läkare och farmaceuter arbetar sida vid sida ökar kvaliteten i vården samtidigt som det sparas en hel del pengar i minskade sjukvårdskostnader. I England är klinikfarmaci sedan många år en realitet på många sjukhus.

Även i Sverige förekommer på sina håll att enskilda apotekare arbetar tillsammans med läkare och annan personal ute på klinikerna. Några större kvalitativa studier har dock inte presenterats som visar vad dessa spridda öar av engagemang i realiteten ger för konkreta resultat.

Det som utmärker Helsingborgsprojektet är dels det stora patientmaterialet, dels dokumentationen som klart visar vad ett organiserat och praktiskt samarbete mellan apotekare och kliniker kan resultera i.

I samarbete med ett externt konsultföretag har Apoteket AB och Helsingborgs lasarett AB under våren drivit ett pilotprojekt där läkare, sjuksköterskor och apotekare från sjukhusapoteket samverkat vid läkemedelsbehandling av de patienter som kommit till Akutcentrum. Fem apotekare, 27 sjuksköterskor och 47 läkare var involverade.

Syftet var att få en klar bild av hur vanligt det är med läkemedelsrelaterade problem, LRP, bland akutens patienter, förbättra kvaliteten på patienternas användning av läkemedel, frigöra tid för vårdpersonalen samt minska på sjukvårdskostnader orsakade av läkemedelsrelaterade problem.

Biverkningar vanligast

Totalt ingick ett representativt urval på drygt 1 000 av de totalt cirka 35 000 patienter som årligen tas emot på Akutcentrums enheter för internmedicin, kirurgi- och ortopedi. Under kontorstid fanns ständigt ett antal apotekare stationerade på akuten.

Mottagande sjuksköterska gjorde en första bedömning av vilka patienter som kunde delta i projektet. De som var i behov av läkarvård omedelbart ingick inte i studien. Likaså uteslöts suicidförsök, vaccinationer och patienter som inte kunde kommunicera själva eller genom någon annan person.

Om sjuksköterskan gav klartecken och patienten själv gick med på det slog sig en apotekare ner i undersökningsrummet för att tillsammans med patienten diskutera dennes läkemedelsanvändning samt försöka identifiera eventuella läkemedelsrelaterade problem. Vid misstanke om att ett eller flera LRP förkom underrättades behandlande läkare. Apotekaren föreslog också olika åtgärder i syfte att optimera patientens medicinering.

Resultatet av studien visar att totalt 28 procent av patienterna hade åtminstone ett läkemedelsrelaterat problem vi ankomsten. I sex procent av fallen bedömdes patientens besök vara orsakade av LRP. Frekvensen var inte oväntat högre bland medicinpatienter (nio procent) än bland kirurgipatienter (sex procent) och ortopedipatienter (fyra procent).

Vanligast var att patienten hade biverkningar av sin medicin. Detta upplevde var fjärde patient med LRP. Hos 15 procent uteblev den önskade effekten av läkemedlet. Var tionde patient tog antingen för mycket eller för lite av den medicin han blivit ordinerad. Lika vanligt var det att patienten kände sig osäker på eller inte visste syftet med medicineringen.

Den genomsnittliga sjukhuskostnad som direkt orsakades av läkemedelsrelaterade problem var cirka 21 000 kronor per patient. Läggs samtliga patienter i projektet med LRP samman uppgick kostnaden till nära 1,3 miljoner kronor.

Glatt överraskade

Förutsatt att urvalet speglar populationen i stor skulle årligen cirka 1 700 fall av akutsjukvård orsakade av LRP kunna förhindras bara i Helsingborg. Dessutom skulle 1 600 primärvårdsbesök kunna undvikas. Det motsvarar en sammanlagd sjukvårdskostnad på 38 miljoner kronor. Skulle situationen se likadan ut i hela landet skulle grovt räknat flera hundra tusen sjukvårdsfall kunna undvikas och cirka två miljarder kronor årligen kunna sparas.

Det finns dock en del osäkerhetsfaktorer. I rapporten betonas att projektet inte är gjort efter strikt vetenskapliga kriterier utan ska betraktas som ett utvecklingsprojekt. Av etiska och praktiska skäl fanns det inte någon kontrollgrupp. En del av de LRP som apotekarna identifierade hade troligtvis upptäckts av läkarna själva. I projektet ingick inte patienter med akuta pediatriska, gynekologiska problem eller patienter som behandlades för åkommor i öron, näsa, hals. Det finns ingen analys gjord över hur pass representativt patientklientelet är för landet som helhet. Någon uppföljning har inte skett varför ingen vet vad förändringarna av förskrivningen eller informationen till patienten ledde till i praktiken.

Läkarna uppskattade att de genom samarbetet med apotekarna sparade mellan en och tio minuter, majoriteten upp till tre minuter, per patient. Inte minst genom att de själva slapp göra läkemedelsanamnesen. Åtta av tio läkare ansåg att den information som patienten fick av apotekaren samt den grundliga läkemedelsanamnesen var det som framför allt bidrog till ökad kvalitet för patienten. Dialogen mellan läkaren och apotekaren var en annan kvalitetsfaktor. Det tyckte 38 procent. Ungefär lika många läkare upplevde att säkerheten ökade vid förskrivningen av läkemedel. Nära var tredje läkare upplevde ökad säkerhet i valet av läkemedelsbehandling och var tionde tyckte att diagnosen blev säkrare.

I 60 procent av fallen med LRP uppstod en dialog mellan läkaren och apotekaren.

– Med tanke på omständigheterna är vi glatt överraskade över att den siffran blev så pass hög som den blev. Själv trodde jag inte att det skulle gå så lätt att samarbeta, säger apotekets utvecklingschef Karl-Johan Lindner.

Inte bara dagtid

I efterhand konstaterade en grupp läkare och apotekare i konsensus att i 19 procent av de LRP som upptäcktes men inte åtgärdades på akuten hade det gjorts en korrekt bedömning. I 15 procent av de fall som lämnades därhän borde däremot en förändring av förskrivningen eller annan åtgärd ha skett, enligt konsensusgruppen.

– Trots samarbetet fanns alltså en inte obetydlig andel patienter som lämnade sjukhuset utan åtgärd trots att vi som apotekare hade lyft fram problemet, säger Karl-Johan Lindner.

– Projektet genomdrevs under ganska högt tempo. Rotationen på läkarna var stor varför informationen om projektet inte alltid nådde fram. Tidsbrist och ibland ointresse förekom också, säger Karl-Johan Lindner.

Han får medhåll av överläkare Urban Ohlzon som dock tror att utfallet kan bli bättre om apotekarna framöver finns på akuten även på kvällar, nätter och helger och inte bara dagtid. Nyligen har också sex akutläkare anställts på Akutcentrum vilket han tror kan leda till fördjupat samarbete med apotekarna som yrkesgupp.

Sjuksköterskorna på Helsingborgs lasaretts lungavdelning 45 behöver inte längre dela upp alla piller för hand på avdelningen. Dygn för dygn dosdispenseras de flesta av patienternas läkemedel på sjukhusapoteket med hjälp av en dosdispenseringsmaskin.

I framtiden kommer sjuksköterskorna inte ens att behöva beställa hem medicin för lagerbehov. Apotekets nya system ska automatiskt känna av när det är dags att fylla på hyllorna.

Med syftet att effektivisera läkemedelshanteringen inom slutenvården har avdelning 45 tillsammans med sjukhusapoteket Kärnan i Helsingborg genomfört ett sex månader långt pilotprojekt där ett nytt klinikanpassat och databaserat distributions- och logistiksystem av läkemedel har testats.

På avdelningen finns 22 sängplatser och cirka 15 sjuksköterskor. Innan projektet startade gjorde de som på alla andra avdelningar. De delade och kontrollerade själva alla mediciner som patienterna stod på. I dag sköts det mesta nere på sjukhusapoteket där läkemedlen dosdispenseras och innehållet i påsarna kontrolleras av apotekspersonalen. Sjuksköterskorna behöver bara kontrollera att det står rätt namn, födelsedag och ordination på påsen innan hon lämnar över den till patienten.

– I primärvården finns detta redan. Men detta är första gången något liknade har prövats inom slutenvården där ordinationerna varierar kraftigt från dag till dag, säger projektledare Lina Mobärg som ansvarar för Apoteket Kärnans logistikutveckling.

Införs på hela sjukhuset

En analys av resultatet visar att avdelningen i genomsnitt gjorde en tidsbesparing på 30 timmar per vecka. Samtliga sjuksköterskor upplevde att de fick mer tid över till patienterna. När projektet avslutades i våras bad de därför att även i fortsättningen få läkemedlen dosdispenserade.

På apoteket uppstod i gengäld en besparing på 7,5 timmar per vecka. Nettobesparingen i tid räknat blev således 22,5 timmar per vecka.

Avdelningen har hittills saknat ett elektroniskt journalsystem för läkemedelshantering. Istället för personalen över de handskrivna läkemedelslistorna till en specialkonstruerad datafil som sedan sparas och hämtas upp av Apoteket. Där förs ordinationerna över till Apoteket AB:s interna ATS-datasystem för registreringar och beställningar.

Inom kort är det tänkt att läkemedelslistorna i pappersjournalerna ska ersättas med datajournalsystemet Meliors läkemedelsmodul. Sjuksköterskorna slipper då att föra över listorna manuellt från papper till dator.

Successivt ska nu det nya logistiksystemet för läkemedelsrekvisitioner anpassas för och införas på samtliga slutenvårdsenheter på sjukhuset. Ett nytt IT-kopplingssystem inom Apoteket AB ska göra samma typ av läkemedelslogistik möjlig på alla sjukhus i Sverige oavsett vilka datajournalsystem som används.

I systemet ska det även finnas en automatisk beställningsfunktion för de läkemedel som vården väljer att inte få dosdispenserade. Istället för att personalen skickar rekvisitioner vid behov av påfyllning behandlas varje ordination som en så kallad auto-order. I och med att all medicin som patienterna får på avdelningen registreras i datajournalen kommer systemet automatiskt att känna av när ett visst läkemedel håller på att ta slut och en ny leverans behövs.

I förra numret av Läkemedelsvärlden behandlade vi informationens saklighet, dess utgångspunkt, förenlighet, vederhäftighet och identifierbarhet. Nu går vi vidare och tittar på informationens aktualitet, hur dokumentation åberopas, jämförande information och misskreditering.

Artikel 7 ? Aktualitet

Läkemedelsinformation skall vara aktuell. Detta innebär bland annat att uppgifter om behandlingsresultat, biverkningar och kontraindikationer skall återspegla vetenskapens aktuella ståndpunkt.

Artikel 8 ? Dokumentation och dess åberopande

Uppgifter om ett läkemedels egenskaper och verkningar skall kunna styrkas med dokumentation i skriftlig eller bildmässig form innehållande redovisning av vetenskapliga fakta och rön.

Dokumentationen skall hålla god vetenskaplig standard och skall vara publicerad eller antagen för publicering i vetenskaplig tidskrift eller också offentliggjord eller antagen för offentliggörande vid vetenskaplig kongress eller vetenskapligt symposium.

Artikel 9

Dokumentation som framtagits för ett visst läkemedel får åberopas till stöd för ett annat läkemedel endast under förutsättning att dokumentationen är tillämplig även för detta. Åberopandet skall då utformas så att det inte ger den felaktiga uppfattningen att dokumentationen framtagits för det marknadsförda läkemedlet. Om så erfordras för att undvika missförstånd, skall i informationen tydligt anges namnet på det läkemedel som dokumentationen gäller.

Artikel 10

Om läkemedelsinformation innehåller citat, sifferuppgifter eller diagram hämtade från en vetenskaplig undersökning skall dokumentationen alltid anges. Hänvisning skall ske så att källan utan svårighet kan identifieras. Dokumentation som ej är allmänt tillgänglig skall läkemedelsföretaget på begäran tillhandahålla omgående och utan kostnad.

Artikel 11

Dokumentation skall åberopas på ett nyanserat och rättvisande sätt. Det innebär bland annat att:

– resultatet av undersökning som motsägs av annan undersökning ej får åberopas utan reservation samt att motbevisade resultat inte får användas,

– undersökning ej får åberopas så att ett missvisande intryck av undersökningens beskaffenhet, omfattning, genomförande eller betydelse uppkommer,

– undersökning in vitro och undersökning som grundas på djurförsök ej får åberopas så att det ger en felaktig eller missvisande bild av undersökningens kliniska värde,

– uppgifter om jämförelser mellan olika läkemedel eller behandlingsalternativ skall vara utformande så att det klart framgår hur statistiskt hållbara uppgifterna är,

– rapport från undersökning ej får citeras eller refereras så att citatet eller referatet ger en felaktig eller missvisande bild av rapportens innehåll och slutsatser.

Artikel 12 ? Jämförande information

Läkemedelsinformation som innehåller jämförelse mellan verkningar, beståndsdelar, behandlingskostnader et cetera skall vara utformad så att jämförelsen är rättvisande, saklig och vederhäftig. Kravet på rättvisande jämförelse innebär bland annat att:

– de objekt som ingår i jämförelsen alltid skall anges tydligt vilket kan inkludera fullständigt preparatnamn respektive generisk benämning,

– de sakförhållanden samt begränsningar som jämförelsen avser att belysa skall anges på ett sådant sätt att jämförelsen ej kan vilseleda,

– jämförelse av egenskaper hos synonyma läkemedel eller läkemedel med samma indikationer skall ge en allsidig och rättvisande bild,

– jämförelse av egenskaper ej får förleda till felaktiga eller missvisande slutsatser i fråga om egenskaper som inte omfattas av jämförelsen.

Artikel 13 ? Misskreditering

Läkemedelsinformation får inte innehålla framställning i ord eller bild som är ägnad att uppfattas som kränkande eller misskrediterande, eller som är ägnad att dra löje över annat läkemedel, eller annat läkemedelsföretag.

MSD har på ett flertal punkter anmält Pfizer:s annonsering av Lipitor.

MSD anser att annonsen ger en felaktig och icke rättvisande bild av de rekommendationer som getts ut av Läkemedelsverket som informerar om betydelsen av val av statin med dokumenterad effekt på morbiditet och mortalitet, information som MSD tycker saknas i annonsen.

Vidare anser MSD att Miracl-studien lyfts fram på ett sånt sätt att det kan uppfattas som att det har framkommit ny dokumentation till påståendet "Lipitor sänker LDL-kolesterol mer än någon annan statin", vilket MSD anser är felaktigt och vilseledande. Vid noggrann läsning ser man att referensen inte hänvisar till Miracl-studien. Genom att utelämna information om Miracl-resultat antyds det att studien är en effektjämförelse mellan de olika statinerna vilket inte är fallet.

MSD anmärker också direkt på formuleringen "Lipitor sänker LDL-kolesterol mer än någon annan statin". Denna ger inte en rättvisande bild av behandlingseffekter på LDL jämfört med till exempel Zocord. Som referens anges Curves-studien som MSD anser inte förmedlar en korrekt bild av vilken effekt man kan förväntas få på LDL.

Slutligen anmärker MSD på formuleringen "Redan vid startdosen 10 mg uppnås en LDL-sänkande effekt på 38-41 %" när man samtidigt i annonsen lyfter fram Miracl-studien där den LDL-sänkande effekten inte var mer än 40 procent.

Pfizer bestrider samtliga anmärkningar.

IGM håller med MSD avseende de två första anmärkningarna. Annonsens anslag med "Ny dokumentation?" och "Lipitor sänker LDL-kolesterol mer än?" tillsammans med Läkemedelsverkets rekommendationer ger uppfattningen att Lipitor är en statin som omfattas av rekommendationen vilket är ovederhäftigt och vilseledande.

IGM tycker också att Miracl-studien inte kan anföras som bevis att Lipitor sänker LDL-kolesterol mer än någon annan statin eftersom studien är en jämförelse mot placebo och inte mot andra statiner. Därför blir annonsen ovederhäftig och vilseledande.

Angående de två senare anmärkningarna går däremot IGM på Pfizer:s linje. Påståendet "Lipitor sänker LDL-kolesterol mer än någon annan statin" är förankrat i gällande katalogtext enligt Fass, på vilken all marknadsföring skall grundas. Enligt Fass sänker Lipitor LDL-kolesterol med 41-61 procent, Zocord med upp till 47 procent, Pravachol med cirka 25 procent och Lescol med upp till 36 procent. Påståendet håller och Pfizer frias.

Även på MSD sista anmärkning frias Pfizer.

IGM:s slutliga bedömning är att Pfizer har handlat i strid med god sed på läkemedelsinformationens område genom att bryta mot artiklarna 4, 11 och 12 i de två första anmärkningar. IGM-avgiften om 50 000 kronor delas därför lika mellan Pfizer och MSD.

Astrazeneca (AZ) finner den första rubriken vilseledande, "Nya Panodil Zapp (500 mg) upptas dubbelt så snabbt?", eftersom det bara finns stöd för detta påstående vid en dosering om 1 000 mg. Rubriken ger sken av att det gäller redan för dosering med bara en tablett.

Så som annonsen är utformad får läsaren dessutom uppfattningen att det snabbare upptaget leder till en snabbare effekt vilket inte är dokumenterat med Panodil Zapp.

AZ anser också, med hänvisning till Konsumentverket som har utfärdat ett förbudsföreläggande om att initiera paracetamolbehandling på 1 000 mg, att det är omöjligt att gå ut med en allmän rekommendation om dosering med två tabletter.

Efter brevet från AZ har Glaxosmithkline (GSK) ändrat annonsens utformning vad gäller rubriken. I övrigt bestrider man anmärkningarna. AZ väljer ändå att låta anmäla stå kvar.

IGM anser att rubriken nu är tydlig, att det gäller två Panodil Zapp. Vidare tycker IGM att GSK har stöd i produktresumén att ett snabbare upptag leder till snabbare effekt. "Kliniska data har visat att snabbare absorption av paracetatmol också ger en snabbare påbörjad analgetisk effekt". IGM noterar också att detta faktiskt inte är något som GSK påstår i annonsen.

IGM:s slutliga bedömning är att Glaxosmithkline inte har handlat i strid med Regler för läkemedelsinformation. Istället åläggs Astrazeneca att betala en IGM-avgift om 50 000 kronor.