Månads arkivering oktober 2001

De senaste månadernas larm och debatt om mikrobiologisk smittspridning har gjort att Smittskyddsinstitutet, Socialstyrelsen, Försvarsmakten, Räddningsverket och Totalförsvarets forskningsinstitut nu gemensamt konkretiserar sina tidigare planer på en så kallad central fältepidemiologisk expertgrupp.
Gruppen kommer att bestå av en bred blandning av kompetenser och inriktningar, exempelvis epidemiologer, kliniskt verksamma läkare och experter inom livsmedel, hygien och vattenförsörjning. Ett tjugotal experter kommer totalt att ingå i gruppen.

Experter snabbt på plats

En nyckelfunktion för gruppen blir att avlasta dagens smittskyddsläkare.

? Om man till exempel tänker sig att ett stort utbrott av salmonella plötsligt inträffar i Örebro län, är detta inte något som den regionala smittskyddsorganisationen mäktar med. Då kan lämpliga personer från gruppen kallas in. Det kan handla om att på kort varsel kartlägga smittans omfattning och smittvägar. Experterna ska kunna vara på plats inom 24 timmar, säger Anders Tegnell, sektionschef vid Smittskyddsinstitutet.

Internationella insatser

Den fältepidemiologiska gruppen kommer även att användas i insatser på internationell nivå. Det kan exempelvis handla om att på plats snabbt utreda vilka resurser som behövs vid utbrott av en epidemi någonstans i tredje världen.

? Till viss del är verksamheten en formalisering av redan existerande nätverk, säger Anders Tegnell.

Socialstyrelsen blir formell huvudman för verksamheten, som dock kommer att administreras av Kunskapscentrum för mikrobiologisk beredskap på Smittskyddsinstitutet.
Inom kort ska tjänsterna utannonseras och våren 2002 beräknas verksamheten vara i gång.

Under de senaste femtio åren har molekylärbiologin lärt oss förstå allt mer om livets grundläggande funktioner och därmed också om vad liv är. Med molekylärbiologiska metoder samlas i snabb takt ny kunskap om proteiner och gener bakom skilda fenomen som differentieringsprocessen, minnet, cancer och bakteriesjukdomar. "Grundläggande kunskaper i molekylärbiologi är nödvändiga för att man ske kunna ta till sig och förstå den utveckling som nu sker inom bilogi och medicin", skriver författaren Henrik Brändén som är fil.lic. och högskolelärare i molekylärbiologi och immunologi i Uppsala.
Sedan första upplagan av boken kom ut har det startat en revolution inom molekylärbiologin. Forskarna går allt mer över från att undersöka enstaka gener till att studera hela arvsanlag. I denna nya upplaga av boken ingår därför ett nyskrivet kapitel om den moderna genomforskningen. "Gentekniken har revolutionerat vår förmåga att diagnosticera olika sjukdomar men ger oss också möjlighet att manipulera våra arvsanlag. Dessa tekniker öppnar stora möjligheter, men reser också svåra etiska frågor", skriver författare.
Boken är primärt avsedd för läkarutbildning samt grundläggande kurser i ämnet om 3-10 poäng. Den ges ut av Studentlitteratur (www.studentlitteratur.se)

Forskningen om hur moderna psykofarmaka verkar har lett till upptäckten att hjärnans nervceller kommunicerar med varandra genom kemiska budbärare. Tack vare denna upptäckt (som gav författaren Arvid Carlsson Nobelpriset i medicin är 2000) har nya möjligheter öppnat sig för forskarna att förklara våra tankar och känslor och vad som ligger bakom psykiska sjukdomar. Den ökade kunskapen om hjärnan har lett till läkemedel med mer specifik verkan. Vi kan i framtiden kanske också få substanser med nya användningsområden, till exempel medel som förbättrar minnesfunktion eller ökar inlärning och kreativitet.
Boken är tänkt som en introduktion till de nya perspektiv som öppnats genom de senaste decenniernas rön inom hjärnforskningen. Författarna har särskilt inriktat sig på den kemiska signalöverföringen och dess avgörande betydelse för hjärnans funktion.
På ett begripligt sätt gör boken forskningens landvinningar tillgängliga för en bred läsekrets.
Arvid Carlsson, som är professor i farmakologi vid Göteborgs universitet, har skrivit boken tillsammans med dottern Lena Carlsson som är vetenskapsjournalist.
Boken ges ut av Studentlitteratur (www.studentlitteratur.se)

I början av november beräknas linezolid finnas tillgängligt på landets sjukhus. Preparatet är främst ett tillskott till sistahandsarsenalen av antibiotikum för användning inom slutenvården.

Den nya läkemedelsgruppen kallas oxazolidinoner (med kemisk nomenklatur) eller initieringshämmare. De angriper bakteriernas proteinsyntes på ett tidigt stadium. Utan tillgång till proteiner kan bakterierna inte föröka sig och dör.

Tidig resistens

Linezolid skall användas vid samhälls- och sjukhusförvärvade lunginflammationer och komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner. Infektionssjukdomen ifråga måste ha orsakats av grampositiva bakterier.

– Medlet blir ett välkommet tillskott till terapiarsenalen mot bakgrund av det ökande antalet infektioner med enterokocker och stafylokocker. Men det är viktigt att följa upp resistensutveckling och biverkningar, säger Mats Kalin, docent och överläkare vid Karolinska sjukhuset.

En fördel är att tabletterna har en hundraprocentig biotillgänglighet. Detta innebär att läkaren kan växla mellan injektionslösning och tabletter utan att ändra doseringen. De vanligaste biverkningarna i de kliniska prövningarna var diarré (8 procent), huvudvärk (7 procent), illamående och kräkningar.

Några långtidsbehandlade patienter har uppvisat reversibel anemi och trombocytopeni, vilket ställer krav på regelbunden monitorering av blodvärdena vid långtidsbehandling.

I våras rapporterades fem fall av linezolidresistenta enterokocker i tidskriften Lancet. Bakterierna var redan resistenta mot sistahandsmedlet vankomycin. Rapporterna var dock knappast oväntade med tanke på det stora antal patienter som behandlats.

I somras rapporterades dessutom i Lancet det första fallet av linezolidresistens i ett isolat av meticillinresistenta Staphylococcus Aureus (MRSA).

Vad händer nu med GPG-projektet?

– Eftersom vi hade stora förhoppningar blev vi förstås mycket besvikna. Vi arbetar nu för att hitta förklaringar till resultaten. Det finns flera tänkbara scenarion. Vi kan antingen behöva gå tillbaka till prekliniken, men det kan också bli tal om förnyade fas 2-studier eller något däremellan. I vilket fall kommer nästa steg att göras på goda grunder, vi kommer inte att satsa på något chansartat.

– Att bena ut vad som gick fel i GPG-prövningarna är vår högsta prioritet. I övrigt arbetar vi bland annat med att ta fram ett terapeutiskt vaccin mot hepatit C.

Blir det några personalnedskärningar till följd av bakslaget?

– Nej. Vi är fullrekryterade sedan ett halvår. Vi har visserligen en överkapacitet, men den tänker vi använda för inlicensieringar.

Riskkapitalbolaget HealthCap sålde nyligen ut sitt innehav i Tripep. Enligt uppgifter i Dagens Industri är er nye störste enskilde ägare, Rolf Nordström, en ”finansiell allätare” som är oönskad av Tripeps ledning. Kommentar?

– Jag blev uppriktigt ledsen när jag såg att de skrivit så. Han har framställts negativt i media men jag känner inte igen den bilden. Han är tvärtom mycket trevlig, ödmjuk och oerhört duglig, även om han inte har någon erfarenhet av biotechbranschen. Tripeps grundare kontrollerar fortfarande 35-40 procent av företaget.

Läkemedelsförsäljningen mätt som apotekens inköpspris (AIP) ökade i augusti med 12 procent till 1,81 miljarder kronor jämfört med föregående månad. Kostnadsökningen jämfört med augusti i fjol är 6,5 procent. Ökningstakten ligger därmed åtminstone mätt som AIP ganska nära den övre gränsen för vad socialminister Lars Engqvist angett som acceptabelt.

Statinerna har bortsett från sommarmånaderna en kraftigt uppåtgående försäljningskurva. Ökningen sedan augusti i fjol är hela 24,2 procent mätt som AIP och 28,1 procent mätt som DDD.

Bayers plötsliga indragning av cerivastatin (Lipobay) i augusti och den efterföljande debatten kring statinernas säkerhet tycks inte ha påverkat försäljningen. Cerivastatin togs bort från marknaden sedan 52 dödsfall kopplats till läkemedlet i kombination med lipidsänkaren gemfibrozil (Lopid). Statinerna är den ATC-grupp som har näst störst försäljning ? endast protonpumpshämmarna säljer mer.

Att döma av de samlade lovorden till Läkemedelsverkets förre generaldirektör Kjell Strandberg och hans ledarskap kan dennes slutbetyg knappast blivit något annat än med beröm godkänt.
Han beskrivs av de flesta som en stark ledare, som med sin gedigna regulatoriska kompetens och blick för svårigheter ofta intog rollen som en slags "superhandläggare".

Under den strandbergska epoken grundlades verkets internationella position som en välfungerande och effektiv myndighet. Dessutom skapades den positiva anda som medarbetare på olika nivåer gärna framhåller. Båda dessa förhållanden skulle förmodligen göra ett och annat statligt generaldirektörsanlete grönt av avund.

Flitigt i elden

Med tanke på det goda utgångsläget kan man tycka att professorn i klinisk farmakologi Gunnar Alván, som avlöste Kjell Strandberg för två år sedan, kom till ett dukat bord. Hans roll borde kanske i första hand bli att förvalta och befästa den goda trenden.

Om måttstocken är sådan kan man utan större bryderi fastslå att han lyckats hittills. Läkemedelsverket (numera oftast anglofilt förkortat som MPA, Medical Products Agency) har under de senaste åren snarast förstärkt sin ställning som en pålitlig och ofta anlitad myndighet i den konkurrensliknande situation mellan de europeiska verken som EU-regelverket drivit fram.

? Vi har varit framgångsrika när det gäller att ta till oss centrala utredningsärenden och vi har varit flitigt i elden i olika arbetsgrupper. Förra året var vi det land som fick störst ersättning från EMEA för uträttade uppdrag, säger Gunnar Alván.

Akutmottagning

När Gunnar Alván tillträdde som generaldirektör efter att Kjell Strandbergs förordnande gått ut 1999, lämnade han en mångårig yrkesverksamhet som professor och överläkare vid Huddinge universitetssjukhus. Hans läkemedelskompetens är svår att ifrågasätta och forskningsbakgrunden rejäl. Chefskapet som sådant var förstås inget nytt när han kom till Läkemedelsverket, i många år var han uppskattad klinikchef på HS och dessutom chef för sjukhusets läkemedelsinformationscentral.

? Man kan kalla det en uppskalning av arbetsledarskapet till en övergripande nationell och internationell nivå. En stor skillnad är att jag i mindre grad själv kan välja mina verksamhetsområden eftersom det här jobbet är så händelsestyrt. Det liknar ofta en akutmottagning, där man snabbt tvingas ta ställning till hastigt uppkomna läkemedelsrelaterade problem.

? En annan skillnad är förstås att mer arbetstid går till personal- och ledningsfrågor när man är chef för 300 personer. Ledarskapsfrågorna har faktiskt tagit mer tid i anspråk, relativt de medicinska frågorna, än vad jag trodde innan jag började på MPA. Ledningen måste ständigt arbeta med att prioritera och anpassa resurser.

Anställda på Läkemedelsverket intygar att Gunnar Alván är på stadig kurs mot samma betygsnivå som sin företrädare. Inte minst tycks egenskaper på det personliga planet gjort att urstockholmaren Alván tycks gå hem i de flesta läger.
"Varm", "öppen", "lätt att ha att göra med" är återkommande omdömen, och många värdesätter hans djupa förankring i den kliniska farmakologin. Han beskrivs som allmänt förnuftig och intellektuellt stringent, och försedd med förmågan att på ett klarsynt sätt värdera olika intressegruppers åsikter.
De goda omdömena från medarbetarna känns äkta, och knappast utslag av ovilja att kritisera chefen. På minuskontot hamnar möjligen hans huvudstadsdialekt, som kanske inte betraktas som någon förtjänst på Uppsalaslätten.

När Läkemedelsvärlden besöker Gunnar Alván visar han först ritningarna till nya MPA, som snart börjar ta form på andra sidan Dag Hammarskjölds väg. Den förestående flytten från de lite undanskymda lokalerna i skuggan av jättekomplexet Biomedicum till Uppsala Science Park några hundra meter bort låter spontant som ett bra byte. Trångboddheten blir förhoppningsvis ett minne blott. De som besökt MPA på senare år har säkert noterat de provisoriska byggnader som dockats till huvudbyggnaden.
Flyttbehovet understryks av dimensionerna på Gunnar Alváns tjänsterum. Rummet känns litet trångt för att anstå en generaldirektör för en tung statlig instans som MPA.

Liv och lust

Väl där ber jag honom välja några viktiga hållpunkter under debutåren som chef för Läkemedelsverket. Det svenska EU-ordförandeskapet blir inte helt oväntat nummer ett.
Halvåret i Europas ledartröja ger fortfarande efterdyningar; på dagen för intervjun besöker en delegation från EU:s kandidatländer MPA för ett studiebesök och Gunnar Alván bär ändamålsenlig kostym.

? Ordförandeskapet har varit högprioriterat och något som vi gått in för med liv och lust. Vi ledde ett dussintal arbetsmöten för jurister, kvalitetskontrollkemister, dataexperter med mera, och två möten för verkscheferna i EU-länderna. Stora frågor var bland annat den pågående förnyelsen av hela godkännandeproceduren och nya elektroniska informationssystem. Åtgärder för att eliminera möjlighet till spridning av BSE via läkemedel stod också högt upp på agendan.

? Att ordförandeskapet gick bra även på vår nivå berodde inte minst på att många medarbetare var entusiastiska och bidrog till arbetet på ett osjälviskt sätt, säger Gunnar Alván.
Förutom ordförandeskapet nämner han överflyttningen av medicintekniken till Läkemedelsverket som en tung fråga, som numera är "i hamn".

In i det offentliga rummet

Den mediala ljuset på läkemedelsfrågorna är starkt, och en chef för en myndighet som MPA får automatiskt uppgiften att personifiera klokskap och eftertanke i den aktuella debatten.
Flera intrikata frågor där olika aspekter av regelverket brytits mot varandra har hamnat på agendan ? flunitrazepam, läkemedelsregistret, dextropropoxifen, glukosamin, dispensansökningar för subventionering av Viagra och Xenical, den nya generationens p-piller med mera ? och Gunnar Alván har intervjuats, kommenterat, skrivit artiklar och hållit föredrag.

? Det känns som om nyhetsflödet kring läkemedel tilltagit under de senaste åren. Det handlar ungefär om en till två större frågor i veckan. Frågor kring våra läkemedel, inte minst biverkningsproblematiken, har med all tydlighet en stor psykologisk och känslomässig värdeladdning. Det är absolut av godo att olika läkemedelsfrågor kommer upp. Frågan om p-pillrens biverkningar är ett praktexempel. Här tycks det som om många unga kvinnor antingen glömt eller inte blivit upplysta om den lilla, men likafullt existerande, risken för allvarliga biverkningar, säger Gunnar Alván.

? Befolkningens kunskapsnivå och intresse kring läkemedelsfrågor verkar också successivt ökat på senare år. Förr överlät man det som hade med läkemedel att göra till den medicinska professionen, idag letar istället många aktivt information på exempelvis internet.

Farmakovigilans prioriteras

Indragningen av kolesterolsänkaren cerivastatin (Lipobay) i höstas är ett illustrativt exempel på en fråga som dök upp i all hast och krävde kloka ord. De många dödsfallsrapporterna och den hastiga indragningen överraskade många. Hur kan något sådant hända?

? Fallet visar framför allt att viktiga biverkningshändelser fortfarande kan inträffa utan att tillfredsställande information har lämnats. Skadetypen i sig är känd från de andra statinerna. Det är fortfarande okänt om molekylen har en större tendens att utlösa biverkningssyndromet än andra statiner, eller om preparatet kom att användas i en funktionellt högre dos. Ofta är det relativa dos-responsförhållandet mellan närstående preparat otillfredsställande dokumenterat, säger Gunnar Alván.
Förhoppningsvis blir liknande fall ovanliga i framtiden ? både EU:s och FDA:s (se LV 10/01) ambition på området är tydlig.

? Förbättrad farmakovigilans har satts upp som högsta prioritet av EU och vi kommer snart att kunna utbyta biverkningsrapporter elektroniskt mellan de olika europeiska myndigheterna.

Molekylärbiologisk skördetid

Den intressantaste övergripande trenden i läkemedelsvärlden för närvarande är med Gunnar Alváns språkbruk den "molekylärbiologiska skördetid" som nu står för dörren. För halvtannat år sedan gjorde han en lägesbeskrivning i Läkemedelsvärldens spalter (LV 1/00), där han knöt stora förhoppningar till företeelser som embryonala stamceller, farmakogenetik, genterapi och andra läkemedel med principiellt nya verkningssätt.

? Jag är fortfarande lika positiv till utveckling av läkemedel som grundar sig på ny kunskap och nya metoder. Man får dock ge sig till tåls något, eftersom utvecklingsprocessen löper över flera år.
Den nya eran påverkar förstås i högsta grad Läkemedelsverket. Hänger MPA med i utvecklingen?

? Vi måste fortsätta att bygga upp vår kompetens så att vi kan klara av att värdera och kontrollera de nya produkterna. Många nya produkter i den nya bioteknologiska eran är idag i klinisk prövning. På laboratoriesidan har vi tillgång till moderna metoder inom spektroskopi, kromatografi, masspektrometri, flödescytometri och elektrofores. Vi har till och med resurser för DNA-sekvensering för att kunna ta oss an nya produkter inom bioteknologi och genterapi. Vi har definitivt ambitionen att hänga med i utvecklingen och vara en av de ledande kontrollmyndigheterna i Europa.

Kritisk mot EU-reformer

En oroande tendens inom MPA:s verksamhetsområde är enligt Gunnar Alván centraliseringstendensen inom läkemedelseuropa. I somras kom EU-kommissionens reformpaket på läkemedelsområdet, där det bland att föreslås att alla så kallade NCE:s (New Chemical Entities) måste godkännas enligt den centrala godkännandeproceduren.

? Jag beklagar detta och skulle hellre se att en nätverksmodell utvecklas där full kompetens genomsyrar hela nätverket.
Mot bakgrund av centraliseringstrenden är kanske MPA som provinsiell filial av ett europeiskt FDA ett tänkbart scenario.

? Nej, något FDA inom EU blir nog inte verklighet inom överskådlig tid. De nationella identiteterna är starka i Europa och vår historia är annorlunda än USA:s. Jag tror inte att MPA ser speciellt annorlunda ut om tio år.
Gunnar Alván är kritisk mot flera av förslagen i kommissionens reformportfölj.

? Förslaget om "fast track"-godkännande känns inte så imponerande. Det är till exempel oklart vilka kriterier som ska föreligga för att bryta den normala handläggningen. Enligt min mening vore det bättre att förbättra de befintliga rutinerna. Mellan "opinion" och "decision"-faserna skulle man kunna vinna mycket tid. Licensinstrumentet finns ju förresten redan idag som en väg att få tillgång till ett visst medel på ett tidigt stadium.
Enligt det omdiskuterade reklamförslaget i reformpaketet ska reklam för receptbelagda läkemedel till allmänheten tillåtas i begränsad omfattning på tre indikationsområden (se LV 9/01).

? Vad gäller internet så kan man säga att förslaget bekräftar verkligheten. Informationen finns ju redan där och den utvecklingen går inte att påverka.

Reklam för receptläkemedel i andra massmedia är däremot olämplig. Patienterna har ju inte specialistkunnandet, vilket kan leda till ett efterfrågetryck på irrationella grunder. Rationaliteten i läkemedelsanvändningen skulle antagligen minska. Men visst är det en svår fråga, där tänkbara negativa konsekvenser måste ställas mot principen om informationsfrihet.

Inget varar för evigt

Många hävdar att Europa halkat efter USA vad gäller läkemedelsrelaterad forskning och utveckling. År 2000 var t ex bara tre av världens 25 mest sålda läkemedel utvecklade i Europa, mot 20 i USA. Vad kan MPA och andra göra för att motverka den dystra utvecklingen?

? Det stämmer att större delen av utvecklingsinitiativet flyttat från Europa till USA. Det är en samhällsfråga av stora dimensioner, som hänger ihop med både utbildnings- och forskningspolitik och innovationsklimat. Men inget är givet för evigt, jag tror mycket väl att Europa kan komma att återta den förlorade marken inom läkemedelsutvecklingen.

? Men det blir en mödosam väg att gå, som måste inbegripa många åtgärder. En EU-grupp på hög nivå arbetar nu med möjliga åtgärder. MPA kan dra sitt strå till stacken genom att ha en hög målsättning som kontrollmyndighet. Genom att ha en vetenskapligt baserad hög regulatorisk kompetens och genom att arbeta rationellt uppnår vi en effektiv dialog med läkemedelsindustrin, vilket i slutändan både gynnar folkhälsan och näringsintressena.

Rätt balans

Den sista frågan till Gunnar Alván handlar om arbetsbelastning. Den är förstås hög för såväl högste chefen som många av hans medarbetare på MPA. Verkets åtaganden och krav växer ständigt. För personlig del tycker sig Gunnar Alván ändå hittat den rätta balansen mellan privatliv och arbete.

? Fast det är tur att man inte är småbarnsförälder längre.
Den dagliga pendlingstimmarna i bilen, till och från arbetet från bostaden på Lidingö, utgör värdefull upp- respektive nedladdning.

? På morgonen planerar jag dagen i huvudet och på kvällen är tankarna mer ofokuserade och personligt inriktade.
Gunnar Alván är genuint kulturintresserad och går gärna på konserter, opera och balett.

? Senaste operabesöket var faktiskt i förra veckan då hela verket gick på Folkoperan och såg ?Jeppe ? den grymma komedin?. Desförrinnan var det baletten Drumming på Dansens Hus med gruppen Rosas från Bryssel. Det har även blivit en del konsertbesök i det lilla formatet med Läkarnas musiksällskap i alla musikstilar, säger Gunnar Alván.

Han hyllar TV-mediet som ett utmärkt sätt att hålla sig uppdaterad.

? TV är en bra källa både för nyheter, vetenskap och kultur. Jag tittar ofta litet fragmentariskt men njuter av det.

Han har också alltid en bok på gång och läser i regel en stund i sängen innan sömnen tar överhanden.

? Jag gillar biografier och har under året läst Carl-Gustaf Bernhards och Lars Gyllenstens. Dessutom försöker jag hålla igång åtminstone passiva kunskaper i franska och tyska genom att läsa. En fransk favoritförfattare som jag gärna rekommenderar är Francoise Giroud.

? En annan intressant genre är kvalificerad populärvetenskap. Fysikern Paul Davies skriver till exempel intressant om fysikens världsbild och tidsbegreppet.

Allroundläkemedlet acetylsalicylsyra, ASA, är ett praktexempel på ett preparat som bytt identitet under medicinhistorien.
Även om Treo och Magnecyl fortfarande är storsäljare, förpassas det traditionella användningsområdet lindrig smärta och feber idag sakta till historien. Sedan 1980-talet är ASA i den medicinska professionens ögon i första hand ett viktigt förebyggande läkemedel efter hjärtinfarkt.

Dessutom används preparatet bland annat mot migrän, vaskulär demens och metastasrelaterad smärta (se tabell). I framtiden kanske det mångsidiga preparatet även får användning som profylax mot koloncancer.

Första syntetiska läkemedlet

Redan under den sumeriska högkulturen, omkring 3000 före Kristus, användes pilträdets salicylathaltiga blad mot reumatiska tillstånd. Läkekonstens fader, greken Hippokrates, förde traditionen vidare när han 400 år före Kristus rekommenderade extrakt av pilträdsbark mot smärta.
Kunskapen om pilträdets hemlighet föll dock i glömska och återupptäcktes inte förrän på 1700-talet av den engelske prästen Edward Stone, som delade ut barkpulver till ett femtiotal församlingsbor med reumatisk feber och sedan beskrev effekterna i ett brev till ett adligt sällskap i London.

Under början av 1800-talet började man extrahera fram salicilin och framställa salicylsyra och natriumsalicylat. Preparaten blev trots sina kraftigt magirriterande egenskaper populära medel mot ledbesvär.

Det dröjde dock till 1897 innan den legendariske tyske kemisten Felix Hoffman lyckades framställa en stabil form av acetylsalicylsyra. Han hade därmed inte bara lyckats lindra smärtan och inflammationen hos den första försökspersonen ? hans egen far som led av tilltagande reumatism ? utan även blivit först i världshistorien med att framställa ett effektivt läkemedel på syntetisk väg.

?Påverkar inte hjärtat?

Tiotusentals människor tog hjälp av ASA under stora influensaepidemier vid 1900-talets början, och preparatet inledde ett segertåg som saknar motsvarighet i medicinhistorien.
Ironiskt nog framhöll Bayer i några av sina allra första annonser för Aspirin försäljningsargumentet att läkemedlet ?inte påverkar hjärtat?, till skillnad från många andra av tidens populära kurer.
Idag känner de flesta till att ASA har fördelaktiga effekter mot hjärtkärlsjukdom, effekter som har att göra med substansens hämmande inverkan på blodets koagulation. Denna effekt föreslogs redan 1948 av den amerikanska läkaren Lawrence Craven, men få lyssnade på honom.

Först på 1980-talet började acetylsalicylsyrans metamorfos i och med dess genombrott som läkemedel mot återfall av stroke och hjärtinfarkt. Två banbrytande studier, ISIS-2 och Physicians Health Study publicerades i slutet av 1980-talet och fick stort genomslag. Sammanfattningsvis ger ASA-behandling i lågdos en minskad risk för nya, ickedödliga hjärtinfarkter eller stroke med omkring 30 procent; fördelar som dessutom tycks öka med längre behandlingstid.

Läs mer om acetylsalicylsyra och dess effekter i Läkemedelsvärlden 7-8/98.

En vanlig variant på samma tema är läkemedel som utvärderats på en indikation, men där man under prövningarna upptäckt fördelaktiga biverkningar som gjort att användningsområdet sedermera blivit ett annat än det tilltänkta. Två aktuella exempel är SNRI-medlet sibutramin som blev ett preparat mot fetma och anginamedlet sildenafil som blev Viagra.

Proscar mot håravfall

Amerikanska Merck "återanvände" nyligen den egna substansen finasterid, som i flera år använts som medel mot godartad prostataförstoring. Idag marknadsförs samma molekyl i lägre styrka som medel mot håravfall (Propecia). Trots den lägre styrkan är priset för Propecia ungefär lika högt som det för Proscar, vilket fått konsumentorganisationer i främst USA att reagera. Proscar, men inte Propecia, subventioneras dessutom av de flesta försäkringssystem inklusive den svenska läkemedelsförmånen. Vissa amerikanska dermatologer har orsakat rabalder genom att skriva ut Proscar till patienter med håravfall, och uppmanat dem att dela tabletterna.

Mångsidigt – men farligt

Ökända men mångfacetterade talidomid, sömnmedlet som orsakade neurosedynkatastrofen i början av 1960-talet, är det kanske allra mest kända exemplet på ett läkemedel som ?går igen?.

Det dröjde bara några år efter larmrapporterna och tillverkningsstoppet innan preparatets återuppståndelse var ett faktum. År 1964 lyckades en israelisk läkare närmast mirakulöst bota en patient med ENL (erythema nodosum leprosum), en smärtsam manifestation av spetälska, med hjälp av några tabletter talidomid som av en händelse råkade finnas kvar på ett sjukhusapotek.

Talidomid har dock inte antibakteriella egenskaper; effekten på spetälska består snarare i en tämligen unik modulerande påverkan på kroppens immunsystem samt en hämmande effekt på det inflammatoriska svaret. När detta stod klart testades talidomid mot en rad autoimmuna och antiinflammatoriska sjukdomar.

Oro för nya fosterskador

På senare år har man upptäckt att talidomid även har angiogeneshämmande egenskaper. Preparatet har följaktligen visat lovande resultat mot olika typer av cancer, exempelvis myelom och kolorektal cancer.

? Det finns en oro att den ökade användningen vid dessa tillstånd, framför allt i tredje världen, ska leda till ett stort antal nya fall av svårt rörelsehandikappade barn, säger Rune Dahlqvist, professor i klinisk farmakologi vid Norrlands universitetssjukhus i Umeå.

De senaste tillskotten på listan över användningsområden för talidomid är hivkomplikationer och njurcancer (se LV 9/01).

Biverkning blir huvudeffekt

Att en biverkning som observerats i en klinisk prövning eller praxis sedermera blir huvudindikation har hänt vid åtskilliga tillfällen. Det kanske tydligaste exemplet på hur renodling av sidoeffekter kan leda till nya läkemedel, är forskningen kring de antibakteriella sulfapreparaten som gav upphov till såväl antidiabetika, diuretika och tyreostatika.

Sildenafil (Viagra), sibutramin (Reductil) och bupropion (Zyban) är mer aktuella exempel (se följande artiklar). Till och med det gamla kräkmedlet och parkinsonpreparatet apomorfin finns med på listan över nya läkemedel år 2001; i somras relanserades substansen som medel mot impotens (se LV 7-8/01).
Ett mer historiskt exempel är petidin, som på 1940-talet togs fram som ett spasmolytikum med antikolinerga egenskaper.

? Man upptäckte dock att medlet hade starkt smärtlindrande egenskaper. Inriktningen ändrades och man utvecklade istället ett kraftfullt analgetikum, säger Anders Rane, professor i klinisk farmakologi vid Huddinge sjukhus.

Kärlvidgare gav hårstrån

Ett annat exempel från farmakologihistorien är verapamil, den första riktigt användbara kalciumantagonisten.

? Verapamil togs först fram som ett hjärtrytmreglerande medel. Det torde ha ansetts delvis besvärande att patienterna fick kärlvidgning och sjönk i blodtryck. Men så småningom ansåg fabrikanten att det var just där, som blodtrycksmedel, som man kunde skära guld. Och så blev det, säger Rune Dahlqvist.

Minoxidil, som också är en kärlvidgare, försvann från marknaden på grund av ett stort antal biverkningar. En av dessa var besvärande hårväxt.
Den aktiva substansen återkom dock efter några år som lokal behandling mot flintskallighet, med Regaine som varumärke. Således har dagens båda marknadsledande preparat mot håravfall sitt ursprung i preparat som varit avsedda för andra tillstånd.

Glädje var farmakologisk effekt

Nya användningsområden är dock inte alltid resultat av en noggrann monitorering av bieffekter. Ibland är upprinnelsen snarare slumpmässiga observationer efter åratal i klinisk praxis. Kinabark mot malaria är en behandlingstradition sedan mycket länge där de aktiva beståndsdelarna är kinin och kinidin.

? Vid malariabehandling upptäcktes att patienter som också hade förmaksflimmer slog om till regelbunden hjärtrytm. Det ledde så småningom till en mer strukturerad användning av kinidin mot förmaksflimmer, först för att på kemisk väg konvertera till regelbunden sinusrytm och senare, och fortfarande, för att behålla sinusrytmen efter konvertering med hjälp av elektrisk stöt, säger Rune Dahlqvist.

Ibland kan gynnsamma effekter vara svåra att urskilja. Att medlet iproniazid ? en farmakologisk släkting till isoniazid som innebar ett stort genombrott i behandlingen av tuberkulos för ett femtiotal år sedan ? gjorde patienterna glada trodde man först berodde på att patienterna blivit bättre i lungorna.
Ett par år senare kunde man dock visa att iproniazid hade en antidepressiv effekt.
Medlet är en så kallad MAO-hämmare, en läkemedelsgrupp som fortfarande används mot depression.

I skenet av den senaste tidens utveckling i världen känns det överilat att ta till krigsmetaforer för att beskriva tvekampen om marknadsandelar mellan artrosmedlen Celebra och Vioxx.
Flera hårda ord har dock växlats både i Sverige och internationellt, och preparaten hårdlanseras alltjämt. Möjligen har intensiteten i marknadskampen överträffats av ?magsårskriget? (se LV 12/00) som den mest infekterade marknadstvisten på läkemedelsområdet på senare tid.

Vioxx är den marknadsledande coxiben i Sverige medan Celebra/Celebrex internationellt seglat upp som Pharmaciakoncernens stora ?blockbuster drug?. Första kvartalet 2001 var Celebra det sjätte mest säljande läkemedlet i världen.

Välstuderat enzym

Det numera välstuderade enzymet cyklooxygenas har en nyckelroll i kroppens syntes av prostaglandiner. Att acetylsalicylsyra och andra NSAID-medel verkar genom att hämma detta enzym upptäcktes av britten John Vane 1971.
I början av 1990-talet gjordes upptäckten att två varianter av cyklooxygenaser, COX-1 och COX-2, är involverade i prostaglandinproduktionen. COX-1 visades huvudsakligen vara involverat i syntesen av de prostaglandiner som skyddar magen, medan COX-2 främst medverkar i bildningen av de prostaglandiner som är kopplade till smärta och inflammation. Konventionella NSAID hämmar båda enzymerna.

Med insikten om de båda enzymvarianterna inledde läkemedelsindustrin snart forskningsprogram med syfte att utveckla läkemedel som specifikt hämmar COX-2. Några av projekten lyckades och cox-2-hämmaren rofecoxib nådde den europeiska marknaden först hösten 1999 med indikationen artros, tätt följd av celecoxib strax innan millennieskiftet.
Preparaten innebär dock ingen effektmässig revolution och i Läkemedelsverkets bedömning av preparaten används inga överord. ?Vid behandling av artros tillför rofecoxib effektmässigt ingenting nytt, men kan vara av värde för patienter med ökad risk för magblödningar, till exempel äldre? lyder till exempel sammanfattningen i monografin för rofecoxib.

?Dödspiller?

Redan tidigt började det storma kring coxibernas säkerhetsprofil, inte minst i Sverige. Sommaren 2000 aktualiserade Läkemedelsverket i sin informationsskrift några fall där patienter som fått rofecoxib dött i njursvikt. Aftonbladet döpte snabbt Vioxx till ?dödspillret? och uppmärksammade att golfspelaren Jesper Parnevik avbrutit sin höftbehandling med medlet. MSD replikerade i ett pressmeddelande att informationsskriften ?genom missförstånd skapat onödig oro?.

Hösten 2000 inleddes en intensiv debatt i Dagens Medicins spalter efter att professor Björn Beerman varnat för okritisk förskrivning av coxiber hos patienter med hjärt-, njur- eller leversjukdom.
Vid sidan om diskussionen om coxibernas säkerhetsprofil har många ifrågasatt att vinsterna i form av färre magbiverkningar verkligen motiverar den kraftiga merkostnaden. Enligt en sammanställning som gjorts av läkemedelskommittén i Örebro Län visar de båda preparaten en absolut riskreduktion på cirka en procent. Det innebär exempelvis att 84 patienter måste behandlas med rofecoxib istället för ett annat NSAID för att undvika ett blödande magsår. I en amerikansk analys skattades kostnaden för att förhindra perforation, ulcus eller blödning hos en lågriskpatient, genom att generellt använda coxiber istället för NSAID, till hisnande 400 000 dollar.

Ett annat problem är att de traditionella NSAID-medlen i de jämförande studierna använts i maximala doser som sällan används i klinisk praxis. Detta gör att biverkningarna hos de äldre medlen ?maximeras?. Problematiken är generell för jämförande studier mellan nya och gamla läkemedel och aktualiserades senast i SVT:s ?Uppdrag Granskning?. I flera av studierna av cox-2-hämmare, till exempel den stora CLASS-studien, har man dock även använt höga doser av coxiben ifråga.

Ingen revolution som RA-medel

I december i fjol anordnade Läkemedelsverket ett expertmöte för att uppdatera rekommendationerna för läkemedelsbehandling vid RA mot bakgrund av de många kostsamma läkemedel som på kort tid introducerats på området. Här nagelfors celecoxibs roll i terapin (rofecoxib är inte godkänt i Sverige på denna indikation), och kontentan blev att celecoxib kan övervägas till patienter med ökad ulcusrisk som inte tolererar äldre NSAID, samt patienter med andra sjukdomar som ökar risken för allvarlig utgång av en blödning.

? Det handlar om symtomdämpning och det finns inga data som stöder att Cox-2-hämmare kan påverka det långsiktiga sjukdomsförloppet eller vävnadsdestruktionen vid RA, säger Lars Klareskog, professor i reumatologi vid Karolinska sjukhuset.

Fortsatt hjärtkärldebatt

I slutet av augusti i år hamnade coxibpreparatens hjärtkärlsäkerhet åter på agendan efter en artikel i den amerikanska tidskriften JAMA. I artikeln refererades den så kallade Vigor-studien som pekade på ökad risk för hjärtkärlhändelser som hjärtinfarkt, stroke, angina med mera hos patienter som fått rofecoxib, jämfört med patienter som behandlats med naproxen. Class-studien som utvärderade celecoxib visade dock inga signifikanta riskskillnader. Enligt artikeln finns dock sammantaget skäl att fortsätta utreda preparatgruppens hjärtkärleffekter.

I Sverige reagerade Pharmacia och Pfizer omedelbart med ett pressmeddelande där kardiologen Ronnie Willenheimer pekar på fel i analysen. Företagen beskriver celecoxibs totala säkerhetsprofil som ?utomordentlig?.

Flera bakslag i höst

Tidigare i höst anklagade en ledarskribent på JAMA Pharmacia för ohederlighet i samband med publiceringen av Class-studien (se LV 10/01). Företagets forskningschef Göran Ando bemötte kritiken i Dagens Medicin.

Dessförrinnan drabbades Pharmacia och MSD av ytterligare ett kollektivt bakslag när inflytelserika National Institute of Clinical Excellence, NICE, i Storbritannien rekommenderade att coxiber inte bör användas rutinmässigt (LV 9/01). Preparaten rekommenderas i princip bara till patienter med förhöjd risk för magblödningar, främst patienter över 65 års ålder.
Flera nya coxiber är i sen klinisk utveckling, exempelvis Pfizers valdecoxib, MSD:s etoricoxib och Pharmacias parecoxib. Den senare, som endast är avsedd för intravenös administrering, fick dock tummen ner av amerikanska FDA nyligen vilket beräknas försena lanseringen med mellan 12 och 18 månader.

Vid sidan av den vetenskapliga debatten har coxibernas första tid på marknaden också innehållit flera marknadsföringsövertramp. I USA har Pharmacia till exempel dragit på sig tre varningsbrev från FDA efter att specialister i presentationer undervärderat riskerna vid behandling med Celebrex.

Här hemma har reklam för coxiber ett antal gånger fällts i Nämnden för bedömning av läkemedelsinformation. Celebra har till exempel i strid med branschreglerna marknadsförts till allmänheten. Senast fälldes en Celebra-broschyr i NBL för att den ?åberopat vetenskaplig dokumentation på ett icke-nyanserat sätt? (se LV 10/01).

Läkemedelsverket flyttar från sina nuvarande lokaler intill Biomedicinskt centrum i Uppsala till Uppsala Science Park på andra sidan Dag Hammarskjölds väg. Flytten ska ses mot bakgrund av att verket är trångbott och att personalstyrkan förväntas öka.

De nya husen byggs av Skanska på uppdrag av AP Fastigheter som äger forskningsparken. Lokalerna ska omfatta drygt 13 000 kvadratmeter och bygget beräknas kosta 135 miljoner kronor. Nya Läkemedelsverket beräknas vara färdigt för inflyttning hösten 2003.