Månads arkivering september 2001

Under de så kallade Hot line-sejourerna ska nya heta studier presenteras som inte tidigare har presenterats eller publicerats i den medicinska litteraturen.

? Hot line har körts i ett tiotal år. Det är alltid välbesökt och attraktivt, säger Claes Held vid Karolinska sjukhuset i en kommentar.

På ESC i Stockholm presenterades 18 studier på Hot line. Tre av dessa har däremot redan publicerats i litteraturen under de två månader som föregick kongressen.

I en artikel i kongresstidningen ifrågasätter Thomas F Lüscher, ordförande i ESC:s programkommitté, och Maarten Simoons, ESC:s ordförande, värdet av Hot line.

Inte beredda

Lüscher och Simoons anser att det ökande intresset för stora kliniska prövningar från både media och läkare, gör att problemet har dykt upp på senare tid. Tidigare tog det lång tid att publicera eftersom pressläggningen i den vetenskapliga litteraturen är lång.

På senare tid har stora så kallade "landmark trials" behandlats annorlunda och ett publiceringsbesked har ibland tagit bara några dagar. Därför kan en studie ha accepterats till Hot line för att därefter även bli accepterad till en snabb publicering i en vetenskaplig tidskrift.

Claes Held, överläkare på Karolinska sjukhuset i Stockholm, som var ordförande i den svenska presskommittén under ESC-kongressen, berättar att sådana studier egentligen ska lyftas ur programmet.

? Men vi var inte beredda på att de skulle publiceras.

Under hösten ska ESC diskutera sin Hot line-policy och om den ska bli tuffare. ESC hoppas och vill att data som presenteras på Hot line ska kunna diskuteras kritiskt innan de publiceras. Just den kritiska diskussionen är lika viktig som själva publikationen, menar Lüscher och Simoons.

Därför lät man årets tre redan publicerade studier vara kvar – för diskussionens skull.

Färre infarkter efter antibiotika

En engelsk studie tyder på att antibiotika som tillägg till vanlig behandling kan ha positiv effekt efter hjärtinfarkt, skriver DagensMedicin.se. 324 patienter randomiserades till en veckas antibiotikabehandling eller placebo. I gruppen som fick antibiotika inträffade 40 procent färre infarkter under det uppföljande året, jämfört med placebogruppen. Några absoluta siffror har dock ännu inte presenterats.

Endotelinantagonist sänkte måttligt förhöjt blodtryck

Genom att specifikt blockera vasokonstriktorn endotelin med en endoteligantagonist kan blodtrycket sänkas. Heat-2-studien studerade hur patienter med mild eller måttlig hypertoni reagerade på att byta till en endoteligantagonist, darusentan. Patienterna fick 10, 30 eller 100 mg darusentan, eller placebo. Efter sju veckor var blodtryckssänkningen bättre i darusentangruppen jämfört med placebo och något bättre än patienternas tidigare behandling. Patienterna på högre doser upplevde dock fler biverkningar.

Läkemedel på stent minskade återfall

Patienter som fått ballongvidgning av hjärtats kranskärl kan kanske helt slippa problemet med restenoser, skriver DagensMedicin.se. I Ravel-studien slumpades 238 patienter till behandling med en stent av standardtyp eller en stent som behandlats med det immunosuppressiva läkemedlet sirolimus. Resultaten efter 210 dagar presenterades på kongressen. I gruppen som fått en vanlig stent hade 26 procent fått en restenos. I gruppen som fått en sirolimusbehandlad stent fanns inte ett enda fall av restenos. Långtidsdata ska avgöra om restenoser bara skjuts upp eller förhindras helt och hållet.

Världens tredje största kardiologikongress lockade i år runt 23 000 deltagare från hela världen till Stockholm. 420 ackrediterade journalister rapporterade till jordens alla hörn, mer än 200 företag och organisationer presenterade sina produkter och tjänster, samt runt 4 000 föredrag och lika många postrar presenterades.

Efter de amerikanska kongresserna ACC, American College of Cardiology, och AHA, American Heart Association, kommer ESC på tredje plats, storleksmässigt. Deltagare kommer från hela världen men mest från Europa. Ett stort antal kom i år från de baltiska staterna och östra delarna av Europa.

Enligt May-Britt Pella, pressansvarig på Älvsjömässan, lockar Stockholm av flera olika anledningar:

? Vi är bra på att organisera så här stora evenemang, våra lokaler är flexibla och fyller ESC:s behov. Sen är Stockholm en vacker stad.

Om 3-4 år ska Älvsjömässan bli än mer attraktiv. Då ska ett 30 våningar högt hotell stå klart, en ny entré ska byggas liksom ett nytt presscenter.

? Det blir ett lyft för oss, säger May-Britt Pella.

Progress-studien presenterades för första gången på ESC-kongressen och anses vara en "landmark study" av stor betydelse.

Hos patienter som redan haft en stroke eller transient ischemisk attack (TIA; mini-stroke) minskade den relativa risken att drabbas av en ny stroke med 28 procent. Dessutom minskade den relativa risken att drabbas av hjärtinfarkt med 28 procent, samt en minskning med 26 procent att drabbas av något av kombinationen stroke, hjärtinfarkt eller död. Samtliga resultat är signifikant bättre än placebo.

Vidare minskade risken att drabbas av demens efter stroke med 34 procent och allvarlig kognitiv försämring minskade med 45 procent. Även dessa resultat var signifikanta mot placebo.

Ännu tydligare var resultaten i en subgrupp till studien, Progress Asia, som innefattade patienter i Kina och Japan. Där minskade den relativa risken att drabbas av en ny stroke eller TIA med hela 63 procent.

Alla sorters patienter

6 000 patienter på 172 sjukhus världen över följdes i fyra till sex år. Alla patienter i studien hade redan haft en stroke eller TIA. Det var däremot inget krav att patienterna skulle ha högt blodtryck för att ingå i studien. Det styrker studiens resultat, att de kan appliceras på alla typer av strokepatienter.

Patienterna randomiserades till antingen placebo eller aktiv behandling som lades ovanpå deras befintliga behandling. Alla patienter i behandlingsgruppen fick perindopril 4 mg och 60 procent av alla patienter fick även ett diuretikum, 2,5 mg indapamide, för att ytterligare kontrollera blodtrycket. Inget av preparaten finns registrerade i Sverige. Uppsala bidrog med patienter som enda svenska centra.

? Patienter med högt blodtryck hade ännu bättre nytta av ACE-hämmaren, och gruppen som fick både ACE-hämmare och diuretikum uppvisade hela 40 procents riskreduktion, sade professor John Chalmers från Royal Prince Alfred Hospital i Sydney, när han presenterade studien.

? För att undvika ett nytt fall av stroke behöver vi behandla 23 patienter med ACE-hämmare i fem år, fortsatte han.

Nya riktlinjer

Svenska bedömare ser det inte alls som omöjligt att studiens resultat kan få vidare effekter.

– Progress är bland det mest intressant som presenterades under hela kongressen. Det är som Hope-studien, men på strokepatienter, säger Claes Held, överläkare på Karolinska sjukhuset i Stockholm.

Han bedömer det som mycket troligt att behandlingsriktlinjer kan komma att skrivas om tack vare resultaten i Progress-studien.

John Chalmers avslutade presentationen med att säga att behandling med ACE-hämmare till denna patientgrupp rekommenderas oavsett stroketyp, initialt blodtryck, andra läkemedel, rastillhörighet, ålder eller kön.

Att leva sitt liv och försöka få någon ordning på det liknar ganska mycket hur det är att försöka använda ett nytt datorprogram som man inte fått någon manual till. Man prövar sig fram, ibland börjar man om och stundom ger man upp. Och ändå hade man trott att både dator och programvara skulle göra livet lättare och man själv skulle bli snabbare och effektivare.

Det finns en övertro på tekniska lösningar av våra problem. Likaså finns det en tro på att inköp av rätt sorts vara är en god problemlösning i livet. Inte minst gäller det läkemedel. I modern life-design ingår dagens sofistikerade läkemedel som en självklarhet. Man skaffar sig ?kickar? genom partydroger, och man når avkoppling och rekreation genom kemi i stället för att koppla av genom att göra något annat än det vanliga. På samma sätt som man för inte så länge sedan rutinmässigt tog till antibiotika för tämligen harmlösa åkommor, i stället för att lita till kroppens eget försvar, dövar man tristess och nedstämdhet med kemi. Samtidigt växer en bedräglig känsla av att ha kontroll. Men personlig kontroll uppnår man inte på kemisk väg utan genom att öva sig i att hantera och ibland motstå impulser. I min verksamhet som själasörjare ser jag ofta hur inte bara missbrukardroger utan även skolmedicinens läkemedel effektivt kan motverka personlig mognad. Pillret symboliserar drömmen om den enkla lösningen, att jag skall få ?det jag saknar?. I mer insiktsfulla stunder kan vi kanske medge att det allra viktigaste i livet är gratis. Men för att slippa uthärda ovisshet och ambivalens och därmed lära oss något nytt om både livet och oss själva försöker vi i stället ?göra något åt det? ? oftast genom att konsumera.

För en tid sedan träffade jag en gammal skolkamrat, som av och till varit sjukskriven för psykiska besvär. I årtionden hade han blivit ordinerad och ätit bensodiazepiner. Nu berättade han att läkarna äntligen hade upptäckt att han hade en mycket speciell sjukdom som innebar att hans kropp inte producerade serotonin och att han ?saknade detta viktiga ämne?. Nu när medicinen Prozac fanns kunde han äntligen få rätt hjälp. Denne man är akademiker och språkvetare, men hade trots detta alltså inte förstått vad läkaren berättat om symtom och medicinering. Den här personens öde är för mig ett exempel på de enkla lösningarnas kortsiktiga väg. Min skolkamrats psykiska besvär debuterade i slutet på 1960-talet i samband med att familjen splittrades. Han mådde dåligt och för att klara studierna bad han doktorn om hjälp, och doktorn gav hjälp. Men var det rätt sorts hjälp? Idag hör jag ytterst få läkare tala väl om bensodiazepiner. Desto varmare talar man om SSRI. Alla tycks tala väl om SSRI. I medicinsk fackpress trummas ihärdigt reklambudskapet om de biverkningsfria tabletterna som hjälper mot allt från PTSD till kärleksbekymmer. När jag på CD-romskivan letar efter en referens i ICD-10 kommer det samtidigt upp läkemedelsreklam på varenda skärmbild.

Som präst i Svenska kyrkan bör jag väl tala tyst om reklam. Till och med kyrkan har ju dragit igång en reklamkampanj som signifikativt nog rör sig kring vårt behov av tröst. Men fenomenet reklam för droger och farmaka handlar också om drömmar och fantasier. Samtidigt som en del av vårt jag fungerar logiskt och söker evidens kan en annan del av oss lockas av fagra löften om snabba resultat utan egen ansträngning. Hur kommer det sig att vi faller för reklam? Hur kommer det sig att vi så gärna lägger vår hälsa i marknadens och karismatiska charlataners händer? Kanske av samma orsak som jag i midsommartid så gärna prövade de senaste receptfria medicinerna mot pollenallergi. Jag och alla andra vill ju njuta av sommarens alla ljuvligheter innan det ljuvliga tar slut. Visst vill vi väl njuta av och uppnå vissa mål och värden i livet. Vad är då naturligare än att försöka undanröja eventuella hinder?

Så här mot slutet av sommaren har man också facit över hur mycket man egentligen kunde njuta och koppla av under sommarledigheten. Min egen främsta avkoppling är jordpåtande på sommartorpet. Vårt sommarställe ligger strax söder om Dalälven, och området har ju blivit riksbekant genom de aggressiva översvämningsmyggen. Förra sommaren var en s.k. myggsommar, vilket bl.a. innebar att man nästan blev mätt om man gäspade utomhus. När man på morgonen steg ut på förstukvisten svartnade det för ögonen. I år har Kemikalieinspektionen, efter lång tvekan givit tillstånd till besprutning i begränsad omfattning med BTI, som ju är en naturlig bakterie. Man har alltså påbörjat antibiotiska åtgärder mot myggplågan. Vi tycker redan att vi märker en förbättring. Men det kanske bara är placeboeffekten?

I början av sjuttiotalet publicerades de första artiklarna som beskrev hur levande celler som skadats eller utsatts för carcinogener begår självmord enligt en noggrant reglerad, förprogrammerad genetisk process. Resultaten möttes av både skepsis och ett aktivt motstånd. Idén att en inbyggd dödsmekanism skulle vara av avgörande betydelse för organismens livsprocesser ?tycktes strida mot alla det tjugonde århundradets filosofiska föreställningar?, erinrar sig professor Andrew Wyllie. Han är mannen bakom upptäckterna och myntare av begreppet apoptos. Han har också fått se de första rudimentära resultaten i sin doktorsavhandling växa till en egen vetenskap som kommit att få en central betydelse för forskningen runt både cancer, HIV och Alzheimers.

Andrew Wyllie är numera professor i patologi vid det prestigefyllda universitetet i Cambridge. Han föddes 1944 i Aberdeen och den mjuka skotska dialekten är fortfarande påtaglig när han berättar hur han först insåg att han ville bli läkare, sexton år gammal.

– Jag kan tydligt komma ihåg det kritiska ögonblicket ? fysiologiska institutionen vid universitetet i Aberdeen hade Öppet Hus och jag var där. Ett av de uppställda experimenten var den klassiska nerv-muskel-preparationen, där muskelkontraktionerna registrerades på en gammaldags koltrumma. Vad som gjorde ett mäktigt intryck på mig, trots den ålderdomliga utrustningen, var att det var möjligt att registrera livsprocesser med hjälp av fysikaliska mätmetoder, som en elektrisk impuls utmed en nervtråd, och hur denna respons kunde påverkas med olika farmakologiska tillsatser. Det var som att komma hem!

– Det är alltid svårt att säga bestämt varför man väljer ett visst yrke i livet. Visserligen hade jag flera medicinare i familjen, så det fanns en viss tradition åt det hållet. Men att just det här ögonblicket blev avgörande, tror jag säger något viktigt om hur universitetsforskare faktiskt kan påverka och uppmuntra gymnasister till att välja akademiska yrkesbanor.

Ett personligt val

Valet att fortsätta på forskarbanan efter avslutade medicinstudier berodde till stor delen på människor som unge Andrew Wyllie kom i kontakt med under sin studietid. En mycket karismatisk person, som blev en viktig mentor, var Alastair Currie, dåvarande professor i patologi i Aberdeen. Andrew Wyllie berättar hur professor Currie intresserade sig för sina studenter, även på grundutbildningsnivå, och hur han skapade en miljö där folk uppmuntrades att ställa frågor och fokusera på idéer och frågeställningar snarare än teknikaliteter. Det var en oerhört spännande och inspirerande omgivning för en ung forskare, och professor Currie ? nu bortgången ? står fortfarande som en förebild för Andrew Wyllie i hans roll som forskare och lärare.

– Valet att forska är ytterst personligt, det handlar mycket om människorna man möter, vad de gör och hur engagerade de är i sitt arbete. När man är ung imponeras man mindre av svårigheterna, än av det högre syftet med arbetet. På det sättet finns det en större altruism i ens val i det skedet, än senare i livet när man påverkas av andra faktorer?

Cellerna försvann spårlöst

Det var i professor Curries laboratorium alltsammans började, forskningsarbetet som skulle leda fram till en banbrytande cellbiologisk upptäckt. Det som i sin tur skulle komma att förändra hela vår syn på hur cellers livsprocesser regleras och hur tumörer uppkommer. Upptäckten av den process som döptes till apoptos, programmerad celldöd, utgjorde Andrew Wyllies doktorsavhandling. Sedan tidigare fanns det antydningar i litteraturen att en inbyggd ?dödsmekanism? kunde ha betydelse för den tidiga fosterutvecklingen. Det var dock första gången någon studerat processen i fullt utvecklade vävnader och tumörer.

– Vi tittade i våra mikroskop och såg saker där som kom oss att fundera över hur celler som fyllt sin funktion och blivit övertaliga, snyggt och prydligt "stuvades undan" och försvann spårlöst. Vid den tiden hade forskarna just börjat begripa hur celldelning reglerades, och gjort viktiga upptäckter av bland annat onkogener. Och redan där, på ett tidigt stadium, hade folk också börjat tala om onkosuppressor-gener ? kunde det finnas specifika gener, som drev celler att dö? Kort därefter valde jag att inrikta mig på hur denna dödsprocess ? eller snarare, frånvaron av den ? kunde ha betydelse för uppkomst av tumörer.

Kunde ni ana, när de första apoptosarbetena publicerades, hur viktiga era upptäckter var? Andrew Wyllie begrundar frågan noga innan han svarar.

– Det är något som många frågat förut, och det mest sanningsenliga svaret är nog att man aldrig helt och fullt inser vad som ligger i framtiden. Man kan mycket väl säga till sig själv ?det här är viktigt, det här är intressant, det här är det viktigaste jag någonsin gjort?. Men man tänker också ?inte kan jag tro att detta kan vara lösningen på alla våra frågeställningar om autoimmunitet, neurodegeneration, cancer?. Vi tog faktiskt upp alla dessa tillämpningar och diskuterade i en tidig publikation, men vi avhöll oss från att hävda att apoptos var svaret.

Allt tycktes falla på plats

Efter sin doktorshatt stannade Andrew Wyllie i Skottland, som forskare vid patologiska institutionen vid universitetet i Edinburgh. Han tog dock ett kort men viktigt sabbatsår, som tog honom till Cambridge redan i slutet på 70-talet. Det var en intensiv period ? forskare i Cambridge hade just klarlagt strukturen för kromatin, det vill säga hur arvsmassan ?stuvas? i cellkärnan.

– Eftersom kromatin är en av de strukturer som bryts ner i apoptos, sammanföll våra intressen ? det var ett tillfälle då allt tycktes falla på plats.

Tillbaka i Edinburgh tillbringade Andrew Wyllie till att börja med huvuddelen av sin tid med ?allmänpatologi?, men ganska snart öppnade sig möjligheter för honom att ägna mer tid åt forskning. Eftersom patologi till stor del innebär läran om cancer var det ett utmärkt tillfälle att studera sambandet mellan apoptos och cancer och bygga vidare på de första resultaten från Aberdeen.

– Jag ser cancer som det viktigaste tillämpningsområdet för apoptos, men det beror givetvis på att det är det område jag själv studerat. Programmerad celldöd som sådan tror jag är viktigt för många andra funktioner, särskilt inom immunförsvaret. På ett ganska tidigt stadium presenterades mycket intressanta data på apoptos i lymfsystemet. Som en följd av detta fick programmerad celldöd stor betydelse inom immunologin, och inom AIDS-forskningen i synnerhet.

Snabb process

Det var dock med viss skepsis Andrew Wyllie läste de tidiga arbetena angående en länk mellan apoptos och degenerativa sjukdomar i centrala nervsystemet, som Parkinsons och Alzheimers. Enligt hans åsikt var tidsfaktorn fel.

– En av de mest framträdande kännetecknen för apoptos är hur snabb processen är. Cellen bestämmer sig för att dö, inleder dödsprocessen, och några timmar senare är den spårlöst borta. I Alzheimers och Parkinson går processen långsammare, man kan följa nedbrytningsförloppet med blotta ögat. Så till att börja med var jag tveksam. Men på senare tid har vi sett mer bevis för vad som tycks vara en gemensam biokemisk faktor i apoptos och neurodegeneration. Det tycks faktiskt finnas ett samband av något slag.

Fortsatt forskning på apoptos-området, såväl på bredden som på djupet, kommer att ha stor betydelse även framöver, tror Andrew Wyllie.

– På vår institution har vi olika projekt där vi försöker hitta nya sätt att störa tumörcellens mekanismer. Det är uppenbart att cancer uppkommer som en följd av en störning i apoptosprocessen. Om en normal cell utsätts för en carcinogen som leder till en DNA-skada, aktiverar detta i regel apoptosprocessen och cellen dör innan den delar sig vidare. Men i tumörceller verkar det som om något steg i processen gått förlorat ? dödsmekanismen finns kvar, men ?spaken? för att starta processen verkar saknas. Så det enda vi behöver göra är att hitta spaken?

Specifik terapi

Den troliga vägen vidare i cancerforskningen, enligt Andrew Wyllie, är att söka efter fel i signalsystemen från en tumörcell ? de signaler som länkar DNA-skadan till aktivering av apoptosprocessen ? snarare än fel i aktiveringsprocessen som sådan. Eller med andra ord: För att en tumörcell ska uppstå fordras inte bara en carcinogen som inducerar DNA-skadan, men också att apoptos-mekanismen är ?inkopplad? och kan aktiveras av en viss signal. Celler som överlever och klarar sig undan apoptos saknar just detta specifika signalsystem, men andra signalsystem i cellen kan fortfarande vara intakta. Försök på celler från patienter med tjocktarmscancer har visat att det inom samma cancertyp finns subgrupper av celler med olika typer av felaktiga signalsystem. Detta kan förklara varför vissa patienter inte svarar på en specifik cytostatikaterapi. Om behandlingen ska verka genom att aktivera ett visst signalsystem, men detta system i själva verket saknas, kan terapin göra mer skada än nytta genom att öka risken för nya mutationer.

Detta i sin tur pekar på ett allt större behov av individualiserad terapi för varje enskild patient, något som många anser är nödvändigt i cancerbehandling idag.

– Jag tror vi kommer att finna att det inte behöver vara fullt så komplicerat, menar Andrew Wyllie. Jag tror vi kommer att hitta ett antal underfamiljer inom olika tumörtyper, som kan behandlas med terapi riktad mot specifika defekter.

Ett annat spännande tillämpningsområde som studeras i Cambridge är hur apoptos kan ha betydelse för tillväxt och reglering av blodkärl under sårläkning. Under tiden ett sår läks pågår en intensiv aktivitet i området, nya blodkärl och ny bindväv byggs upp i sårkanterna. Men så snart såret läkts försvinner alltsammans och lämnar kvar ett litet vitt ärr, om ens det. Teorin att apoptos kan spela en roll även i denna process öppnar flera intressanta perspektiv.

– Vi har en grupp här på institutionen som tittar på abnormala blödningstillstånd ? ett viktigt tillämpningsområde är endometrios, som ofta medför kraftiga rubbningar i de normala menstruationsblödningarna.

En överraskande men mycket uppmuntrande gren av den internationella apoptosforskningen sysslar med hur anti-apoptotisk terapi skulle potentiellt kunna begränsa skadorna efter en hjärnblödning, stroke.

– Ett diffust vävnadsområde som syns runt själva blödningen efter en stroke riskerar också att dö genom apoptos. Kan man inleda anti-apoptotisk behandling snabbt, kan man bevara de flesta funktioner i den delen av hjärnan. Resultat från djurförsök verkar lovande och jag vet att flera läkemedelsföretag sysslar med att försöka utveckla preparat inom det här området.

En stor ära

Hur ser då Andrew Wyllie på sin roll som universitetsforskare och institutionschef. Är det viktigast att vara lärare, inspiratör och mentor för sina studenter och medarbetare, eller är det fortfarande rollen som forskare som är viktigast?

– Svaret på den frågan är att jag försöker vara allesammans, vilket är en stor utmaning, skrattar Andrew Wyllie.

? Under min tid i Edinburgh hade jag förmånen att kunna ägna det mesta av min tid åt forskning, och i viss mån åt undervisning. Det var inte förrän på senare tid som professorernas roll kom att handla mer om ledarskap och administration.

– Här i Cambridge gjorde jag en mycket stimulerande och oväntad upptäckt ? här prioriteras framstående undervisning likaväl som framstående forskning. Jag hade väntat mig det senare, men inte ett sådant engagemang i undervisningen på grundutbildningsnivå. Men så har vi också enastående grundutbildningsstudenter här!

Hur lockar man studenter till att specialisera sig i patologi?

– Det behövs inte, säger Andrew Wyllie med ett brett leende. Man bara berättar om sin forskning, så säljer ämnet sig själv?

De sista minuterna innan Andrew Wyllies sekreterare kommer och hämtar honom för nästa möte talar vi om Scheelepriset. Andrew Wyllie säger att en utmärkelse av det här slaget är en stor ära och att han känner sig hedrad över att ha fått det. Samtidigt måste han tillstå att det också gör honom lite bekymrad.

– Det arbete som priset belönar utfördes ju inte bara för många år sen, utan också tillsammans med flera kolleger. Jag var medlem av en grupp, och jag påverkades av en mycket kreativ omgivning ? det var inte bara jag som utförde själva arbetet!

– Att få se hur ett helt forskningsfält uppstått och växt från nästan ingenting har varit en unik upplevelse. Här i Cambridge arbetar jag med fantastiska kolleger och studenter i en oerhört rik och stimulerande omgivning. Jag känner att jag blivit belönad tillräckligt.

_________________

Andrew Wyllie inleder Scheelesymposiet vid årets läkemedelskongress, måndag den 8 oktober kl 09.30, med en introduktion av apoptosbegreppet.

Enligt Läkemedelsvärldens sammanställning är en del kommittéer noga med att specificera sina rekommendationer medan andra är mer svepande.

De allra flesta läkemedelskommittéer är överens om att i första hand välja ASA eller paracetatmol. Efter det prövas diklofenak eller voltaren, med ett första tillägg av metoklopramid, om illamående föreligger. Som ett andra alternativ tas ergotamin innan triptanerna är motiverade.

Läkemedelsverket säger i sina riktlinjer att ASA tycks vara mest effektivt. Även paracetatmol kan ges tidigt i anfallet och doser på 1 gram kan ges initialt av de båda preparaten.

Enligt Läkemedelsverket är det motiverat att pröva en triptan först när analgetika eller ASA inte har tillräcklig effekt. Samtliga kommittéer har en triptan på listan, men läkemedelskommittén i Västmanland är den enda som enbart har triptaner på sin rekommendationslista.

Ergotamin används i stor utsträckning och kan vara ett bra och billigt alternativ. Det finns dessutom hållpunkter som tyder på att ergotaminpreparat kan ge mindre återfallshuvudvärk än triptanerna. Över hälften av kommittéerna rekommenderar ergotamin.

Triptanerna är signifikant bättre än placebo. Däremot finns det ingen stark dokumentation som visar att triptanerna är bättre än ASA i olika kombinationer. Därför bör man på grund av den stora prisskillnaden i första hand inte välja en triptan.

Dokumentation saknas

Användningen av förebyggande behandling, i form av betablockad eller serotoninantagonist, har sjunkit över åren. Tillförlitlig vetenskap saknas och många patienter känner inget mervärde med behandlingen, både på grund av biverkningar och bristande effekt. Det förhållandet kan delvis förklara den lyckade lanseringen av triptanerna för akut behandling. Läkemedelsverket tycker dock att det kan vara motiverat att pröva om patienten har minst tre anfall per månad. I första hand bör betablockad väljas, om inga kontraindikationer föreligger.

Alla kommittéer utom fyra rekommenderar specifikt någon form av förebyggande behandling, samtliga rekommenderar gäller betablockad, tre gäller en serotoninantagonist..

Även om migrän är en besvärlig och invalidiserande åkomma är det ingen sjukdom med risk för men för livet eller förkortad livslängd. Enligt Läkemedelsverket. Argumentet att en triptanbehandling minskar sjukskrivningarna och förbättrar arbetsprestationen stämmer måhända för enskilda individer men är inte visat i någon studie.

Eftersom migränanfallet hos många är förknippat med illamående och/eller kräkning finns det för flera preparat olika beredningsformer. Många kommittéer specificerar sina rekommendationer att gälla både konventionella och smälttabletter, suppositorier, spray och injektioner ? där sådana finns tillgängligt.

Stora avvikelser

Trots Läkemedelsverkets och kommittéernas rekommendationer ser den verkliga förskrivningen och försäljningen annorlunda ut.

De fem mest sålda läkemedlen år 2000 på indikationen migrän var Imigran (270,7 miljoner kronor), Zomig (20,3), Orstanorm (15,6), Maxalt (12,5) och Anervan (4,8). Triptanerna svarade förra året för hela 93 procent av försäljningen, trots att de rekommenderas i andra eller tredje hand av landets läkemedelskommittéer.

De fem mest använda läkemedlen under samma tid var Orstanorm (1,84 DDD/1 000 invånare/dag), Imigran (1,40), Zomig (0,15), Anervan (0,10) och Sandomigrin (0,07).

Diagnos- och receptundersökningen (DRU) ger ett visst mått på hur mycket som egentligen förskrivs på vilken diagnos. Den har sina begränsningar, bland annat genom ett begränsat urval, men ger ändå en bra vägledning.

Innovativa val

Intressant med DRU är att det går att se vilka läkemedel som blivit förskrivna, trots att indikationen saknas. Bland annat har omeprazol (Losec) skrivits ut med indikationen migrän. Lika intressanta förskrivningar enligt DRU är ciklosporin, ranitidin, V-penicillin och ketoprofen i form av Orudis Gel.

Den allmänmedicinska generalistkompetensen är nyckeln till utveckling av hälso- och sjukvården. Så är också den nationella handlingsplanens intentioner.

Sverige är ett land synnerligen rikt på läkare, men de finns på fel ställen. Man skulle kunna säga att vi har ett läkarbristöverskott. Därför måste många fler unga allmänläkare rekryteras. Dessutom måste det vara lätt för erfarna läkare inom andra specialiteter att utbilda sig till allmänläkare. Här kan FAMI göra viktiga insatser och bygga vidare på de erfarenheter som redan gjorts bland annat i Stockholm i samarbete med SFAM, Svensk förening för allmänmedicin.

Allmänläkarna behöver professionell utveckling. Vi är den yrkesgrupp i primärvården som har den mest omfattande medicinska kompetensen och därmed också det mest omfattande behovet av kompetensutveckling. SFAM har under 1990-talet lagt en stadig grund för hur den professionella utvecklingen skall kunna stimuleras och genomföras. Däremot har SFAM hela tiden efterlyst en yttre ram som faktiskt möjliggör denna kompetensutveckling. Familjmedicinska institutet är ett efterlängtat svar.

SFAM:s uppfattning är att varje allmänläkare skall vara en forskande allmänläkare, där vardagskliniken är utgångspunkt och fokus. Denna typ av forskningsprojekt marginaliseras idag vid ansökningar till forskningsråd och andra fonder. SFAM tillstyrker utredningens förslag om att det skyndsamt bör tillsättas en särskild utredning med uppdrag att lämna förslag till hur forskningen inom primärvården kan utvecklas i ett samspel mellan universitet och landsting. De tankar som tidigare förts fram av SFAM om en särskild forskningsfond för familjemedicin bör då särskilt beaktas.

Vi tycker att det är viktigt att man bygger vidare på det program som SFAM redan har byggt upp för kompetensutveckling. SFAM har genom sitt kompetensutvecklingsråd (KUR) utvecklat kvalitativa mål för fortbildning. Detta bör FAMI ta till vara. Det bör också tydligare betonas vikten av att fortbildningen planeras genom individuella fortbildningsplaner, som tar tillvara både den enskilda individens och verksamhetens behov av professionell utveckling. För att garantera att resurser faktiskt ställs till förfogande för kompetensutveckling kan ett system med tillgängliga medel som försvinner om de inte används inom en viss tid vara ett bra alternativ (som i Danmark). KUR har en viktig roll att formulera de kriterier som ska gälla för uttag av medlen.

Det är viktigt att lyfta fram behovet av lokala stödorganisationer för kompetensutveckling. Annars finns det en klar risk för att det familjemedicinska institutet mister sin förankring i det lokala vardagsarbetet. Det borde finnas en koppling mellan det familjemedicinska institutets tillblivelse och enskilda landstings insatser för att möjliggöra för de olika professionerna att enskilt och tillsammans stödja kompetensutvecklingen lokalt.

SFAM anser det viktigt att de blivande sjukhusläkarna måste få betydligt större kunskaper och erfarenheter från primärvård under sin specialistutbildning, om primärvården ska kunna utvecklas till basen för hälso- och sjukvården. Därför bör tjänstgöring i primärvården vara ett inslag i många sjukhusläkares specialistutbildning. Kravet bör dock inte formuleras i termer av ett visst antal månaders tjänstgöring, utan i termer av mål i dessa sjukhusspecialiteters målbeskrivningar.

I förra numret av Läkemedelsvärlden beskrevs bakgrunden till de regler som gäller för läkemedelsinformation till professionen i Sverige. När vi nu börjar gå igenom de enskilda reglerna avstår vi ifrån att gå igenom den information som företagen kan ge till allmänheten. Det regelverket bygger på den till hälso- och sjukvårdspersonal men är snävare i sina möjligheter.

Reglerna för information till hälso- och sjukvårdspersonal gäller för den information som läkemedelsföretagen i sin marknadsföring av läkemedel riktar till all personal inom svensk sjukvård, hälsovård eller läkemedelsdistribution. Reglerna är tillämpliga på alla informationsmedel som läkemedelsföretagen använder vid sådan marknadsföring.

Artikel 1 ? Saklighet

Den grundläggande principen är att läkemedelsinformation skall innehålla meningsfulla och balanserade sakuppgifter som i erforderlig mån avser både läkemedlens positiva och deras negativa egenskaper.

Artikel 2 ? Utgångspunkten för informationen

Den produktresumé (SPC) som fastställts av Läkemedelsverket för ett läkemedel ska utgöra den sakliga utgångspunkten för informationen om läkemedlet.

Har någon SPC ännu inte fastställts skall istället gällande katalogtext enligt FASS eller FASS VET utgöra den sakliga utgångspunkten för informationen om läkemedlet.

Informationen får endast avse läkemedel som fått marknadsföringstillstånd i Sverige. Den får ej innehålla andra indikationer eller doseringar än dem som godkänts för läkemedlet, om inte Läkemedelsverket medgivit annat.

Har ett läkemedel precis fått en ny indikation måste företaget vänta med att marknadsföra denna till dess att katalogtexten är ändrad.

Artikel 3 ? Förenlighet

Läkemedelsinformation skall vara förenlig med goda seder och god smak. Stötande framställningar får inte förekomma.

Artikel 4 ? Vederhäftighet

Läkemedelsinformation skall vara vederhäftig och får ej innehålla framställning i ord eller bild som direkt eller indirekt ? genom antydningar, utelämnande, överdrifter eller oklart framställningssätt ? är ägnad att vilseleda.

Kravet på vederhäftighet innebär bland annat

– att uppgift om läkemedlets sammansättning, verksamma beståndsdelar, egenskaper och verkningar ej får vara felaktig, missvisande eller obestyrkt.

– att uppgift om läkemedlet ej får vara så knapphändig eller ofullständig att den kan missförstås.

– att överdrivna påståenden om läkemedlets egenskaper eller verkningar ej får förekomma.

– att framställningen inte får vara försåtligt eller suggestivt förledande.

– att uttryck av typen "bättre", "effektivare", "billigare" eller liknande ej får användas utan att det klart framgår vad man jämför med.

– att läkemedlet får betecknas som "förstahandspreparat", "rutinpreparat" eller liknande endast om flertalet specialister inom det aktuella terapiområdet anser läkemedlet vara ett förstahandsval.

Artikel 5 ? Identifierbarhet

Läkemedelsinformation skall vara lätt att igenkänna som sådan; detta gäller oavsett informationens utformning och oavsett vilket informationsmedel som används.

Meddelas informationen i informationsmedel som också innehåller vetenskapligt eller annat redaktionellt material, skall informationen presenteras så att det omedelbart framgår att den utgör en marknadsföringsåtgärd.

Skriftlig läkemedelsinformation skall väl synligt innehålla uppgift om namn på samt adress eller telefonnummer till vederbörande tillverkare eller dennes ombud i Sverige.

Artikel 6

Läkemedelsinformation skall vara försedd med tydlig uppgift om utgivningsåret samt beteckning som gör det möjligt att utan svårighet identifiera den. Vad nu sagts gäller dock ej om utgivningsåret och identiteten framgår på annat sätt t ex när det gäller annons införd i tidskrift.

Anmäld: Pfizer

Anmälare: Docent Hans Liedholm och apotekare Agneta Björck-Linné

Ärende: Vilseledande annons för Zoloft

Ärendenr: NBL 574/01, IGM W293/00

I en annons i Läkartidningen nr 48/00 marknadsför Pfizer sitt antidepressivum Zoloft med rubriken "Zoloft håller patienten fri från återfall i depression". I annonsen förekom vidare följande formulering: "Minst åtta av tio patienter är fria från återfall. Bland patienter med kronisk depression är sju av tio patienter återfallsfria vid behandling under 1,5 år. Även den lägsta styrkan, 50 mg, håller depressionen borta. Behandlingen är enkel. Zoloft 50 mg är effektiv dos oavsett indikation".

Liedholm och Björck-Linné anmälde annonsen till IGM och ansåg att rubriken innebar en vilseledande överdrift, att de åberopade studierna inte höll god vetenskaplig klass samt att flera påståenden i annonsen var osakliga och vilseledande.

I sitt beslut W293/00 fann dock IGM inget stöd för detta, IGM tyckte inte att annonsen stred mot gällande regler för läkemedelsinformation och friade Pfizer. Liedholm och Björck-Linné anser att IGM inte har bedömt ärendet rätt utan har överklagat beslutet till NBL.

Vad gäller anmärkningen som Liedholm och Björck-Linné gör mot de åberopade studierna, samt den lägsta dosen om Zoloft på 50 mg, där IGM friade Pfizer, anser inte NBL att det har framkommit något som föranleder att göra en annan bedömning än den som IGM gjorde. Även NBL friar Pfizer på dessa punkter.

Vad däremot gäller annonsrubriken, "Zoloft håller patienten fri från återfall i depression", anser NBL, till skillnad från IGM, att denna formulering är ett reservationslöst påstående om ett hundraprocentigt skydd mot återfall. Att så inte är fallet framgår längre ner i annonsens text där det i åberopanden av olika studier framgår att effekten inte är hundraprocentig. Även om läsaren genom att läsa annonstexten, vilket inte alla gör, får klart för sig att det är en överdrift, och att flertalet läkare är medvetna om att hundraprocentiga läkemedel knappast finns, utgör ändå påståendet i rubriken en typ av reservationslösa och överdrivna påståenden som NBL anser generellt strider mot artikel 4 i informationsreglerna.

NBL:s bedömning är att Pfizer har handlat i strid med god sed på läkemedelsinformationens område genom att i annonsen göra ett överdrivet och vilseledande påstående om dess effekt. Pfizer har därmed har handlat i strid mot artikel 4 i Regler för läkemedelsinformation och företaget åläggs att betala en NBL-avgift om 50 000 kronor.

Anmäld: Leo Pharma

Anmälare: Landstingsförbundet

Ärende: Inbjudan till läkemedelsinformation med efterföljande mat och bowling

Ärendenr: NBL 578/01

I februari 2001 inbjöd Leo Pharma till kvällsinformation om produkterna Selexid och Daivonex. Inbjudan skedde per brev och riktades bara till manliga läkare i södra Stockholm. Enligt brevet inbjöd Leo till "en helkväll med information om Daivonex och Selexid med efterföljande mat och bowling". Av inbjudan framgick inte hur mycket tid som var avsatt till de olika programpunkterna.

Landstingsförbundet anser att inbjudan på flera punkter strider mot det gällande avtalet om information och utbildning som har träffats mellan Landstingsförbundet och Läkemedelsindustriföreningen.

NBL har en lång diskussion i ärendet. Enligt nämndens praxis framgår att förmåner och kringarrangemang vid en sammankomst måste betraktas som enkla för att inte komma i konflikt med det centrala syftet med avtalet ? att samarbetet sker ansvarsfullt och meningsfullt och att parterna behåller sin beroende ställning till varandra.

I ett tidigare liknande ärende ansåg NBL att man hade nått gränsen för vad som kan godtas gällande ekonomiskt värde. I detta ärende har den gränsen överskridits och inget har hänt sen dess som gör att NBL omvärderar sin praxis. Gränsen för det godtagbara har passerats och därför fälls Leo Pharma. Dessutom anser NBL att middagen tillsammans med bowlingen har fått en alltför framskjuten plats i programmet, samt att bowling saknar all sakligt samband med kvällens syfte ? läkemedelsinformation.

NBL:s bedömning är att Leo Pharma har handlat i strid med Regler för läkemedelsinformation och företaget åläggs att betala en NBL-avgift om 50 000 kronor.

Anmäld: Pharmacia

Anmälare: Läkemedelsverket

Ärende: Broschyr för Celebra

Ärendenr: NBL 576/01

I en flersidig broschyr för Celebra förekom under rubriken "Gastrointestinal säkerhet" förekom följande formulering: "Celebra uppvisar signifikant färre komplikationer och symptomatiska ulcus än diklofenak och ibuprofen, även vi dubbel maximal dos (800 mg/dygn)".

Läkemedelsverket anmäler att jämförelsen görs genom en sammanläggning av två studier där Celebra jämförs med diklofenak och ibuprofen. I studien med diklofenak kunde ingen skillnad påvisas mellan de båda substanserna avseende risk för komplikationer. Genom att lägga samman resultaten ges en vilseledande bild att både diklofenak och ibuprofen ger högre risk för komplikationer, när det i själva verket bara är ibuprofen som gör det.

På broschyrens baksida fanns foton av patienter och ett antal bildtexter ("äldre patienter", "patienter med hypertoni", "patienter med ödem" med mera), samt en rubrik: "Det kan vara komplicerat att behandla patienter med artros och reumatoid artrit". Under rubriken angavs det: "Nu blir det enklare" samt ett antal påståenden om Celebra.

Detta anser Läkemedelsverket ger intryck att de uppvisade beskrivna patienterna med komplicerande faktorer utan problem kan behandlas med Celebra. Enligt verket är det inte problemfritt att behandla patienter med angivna komplikationer med Celebra vilket också framgår av produktresumén. Påståendet "Nu blir det enklare" är därför vilseledande.

NBL går delvis på Läkemedelsverkets linje och anser att Pharmacia, i broschyrens första del, åberopar vetenskaplig dokumentation på ett icke nyanserat och rätvisande sätt.
Pharmacia har därmed handlat i strid med god sed på läkemedelsinformationens område och ska betala en NBL-avgift om 50 000.

Långvarig smärta är samhällets största folksjukdom ? man räknar med att cirka 40 procent någon gång lider av det. Smärta är alltid sammansatt av både biologiska och psykologiska faktorer, som kan differentieras med olika metoder. En kvalificerad smärtanalys är en absolut förutsättning för utgången av olika behandlingar, menar Staffan Arnér vid Karolinska Sjukhuset som medverkar vid ett seminarium om att informera om smärta arrangerat av Sektionen för läkemedelsinformation.
Den gamla synen på en trappstegsformad upptrappning av smärtstillande läkemedel, som endast tar hänsyn till smärtans styrka, är inte korrekt eftersom vävnadsskada inte är den enda orsaken till smärta. Det finns smärta utan förekomst av vävnadsskada och vävnadsskada utan förekomst av smärta. Det är smärtans mekanism och inte styrka som avgör upplevelsen och behandlingsvalet enligt Arnér.

Det komplexa i den långvariga smärtans mekanismer gör att en multidisciplinär och multiprofessionell handläggning är nödvändig för långtidsresultatet. I en sådan handläggning, ofta på så kallade smärtkliniker, samverkar läkare med sjukgymnaster, arbetsterapeuter, beteendevetare, sjuksköterskor med flera.
Vid seminariet ger personal från olika vårdkategorier sin syn på frågeställningar som ?Kan olika människor uppleva samma smärta på olika sätt??, ?Styr psykologiska faktorer smärtupplevelse lika mycket som fysiologiska?? och ?Vem styr behandling-
en ? patienten eller läkaren??.

Staffan Arnér talar vid ett seminarium arrangerat av Sektionen för läkemedelsinformation, tisdag 9 oktober kl 13.00.

LÄKEMEDELSPOLITIK Överenskommelsen sammanfaller med introduktionen av en ny pris- och ersättningsmodell som förenklar basen för att räkna ut ersättning och skapar nya regler för generisk substitution. Det innebär ett ersättningssystem av trappstegsmodell som vi har i Sverige. Den frivilliga överenskommelsen syftar till att garantera en period av prisstabilitet medan den nya reformen får effekt.

Ersättningspris
Nästan alla läkemedelsföretag och generiska tillverkare har skrivit på avtalet, som sätter pristak för produkter sålda i Danmark som är lika med det genomsnittliga priset för samma läkemedel i andra europeiska länder. De länder som valts ut för jämförelse inkluderar elva EU-länder plus Norge, Liechtenstein och Island.

Med den nya lagen försvinner begrepp som referenspris och ersätts med ?ersättningspris?. Referenspris innebar det genomsnittliga av de två lägsta danska priserna för produkter inom en specifik läkemedelsgrupp. Det nya ersättningspriset är i stället det lägsta generellt i Europa för en produkt i en läkemedelsgrupp ? eller det danska priset om det är lägre.
Reglerna för generisk substitution har ändrats så att farmacevter uppmanas expediera det billigaste generika hellre än använda ett referenspris. Om patienten vill ha ett dyrare läkemedel får de betala mellanskillnaden.

Det finns i princip tre olika behandlingsmodeller vid migrän. Trappstegsbehandling är den strategi som traditionellt rekommenderas vid smärtbehandling och även vid migrän. Patienten får initialt prova olika typer av ospecifika smärtlindrande preparat, med eller utan medel mot illamående. Individen får sedan successivt trappa upp behandlingen om effekten är otillfredsställande.

Stratifierad behandling innebär att man försöker gradera individer med migrän i olika svårighetsklasser som kommer att bestämma vilken behandling patienten får prova.
Med nivåbehandling menas att man inom migränanfallet efter behov trappar upp behandlingsintensiteten och kan sägas vara en kompromiss mellan de andra två behandlingsalternativen. Patienten förses med olika behandlingsalternativ och tillåts själv anpassa sin behandling till det aktuella migränanfallets svårighetsgrad.

Förra året kom den första kontrollerade studien som jämförde de olika strategierna (JAMA 2000;284-605). Resultatet, baserat på sex attacker registrerade två timmar efter intag av läkemedel, visar att den stratifierade behandlingen gav statistiskt signifikant bättre lindring av huvudvärken (52,7 procent) jämfört med trappstegsbehandling (40,6 procent) och nivåbehandling (36,4 procent).

Nivåbehandling bäst
Men docent Carl Dahlöf vid Migränkliniken i Göteborg menar att den stratifierade behandlingsmodellen kan leda till onödigt hög förbrukning av triptaner. Studier har visat att även om patienter har tillgång till olika typer av preparat väljer man ändå ofta att börja med ett svagare alternativ.
? Det är ett av mina argument för att rekommendera nivåbehandling. Sex av tio patienter vet inte hur anfallet blir ? om det blir ett väldigt lätt anfall eller ett svårare. Därför tar de ett lättare analgetikum eller NSAID och om det inte räcker lägger de inom anfallet till ett starkare preparat.
Men det finns patienter som alltid får svåra anfall och de kan välja ett starkare läkemedel direkt, menar Carl Dahlöf.
? Om det efter tre anfall visar sig att man alltid får gå igenom hela proceduren så bör man nog i fortsättningen börja med triptaner direkt, säger han. Det är så nivåbehandlingen ska fungera.

? Forskningen tyder på att den totala effekten av triptaner bli betydligt bättre när man behandlar vid mild intensitet än när man börjar behandla när huvudvärken är svår. Därför bör de som har svår migrän inte vänta med behandlingen.

Den gällande behandlingsrekommendationen i Sverige om huvudvärksbehandling förordar fortfarande trappstegsbehandling. Den kritiseras för att det kan ta onödigt lång tid innan man når bra resultat.

? Det gynnsamma med nivåbehandling är att man tar till den ofta dyrare delen av läkemedlen endast vid behov, säger Carl Dahlöf. Det borde alla kunna acceptera. Med den stratifierade modellen får man en onödigt hög användning av triptaner som förutom att det ger höga läkemedelskostnader också är onödigt ur behandlingssynpunkt.

Ger triptanerna huvudvärk?
Frågan om triptaner kan orsaka daglig huvudvärk har diskuterats av och till under åren. Det har kommit rapporter om att risken med andra generationens triptaner kan var högre än med sumatriptan, eftersom de har en högre affinitet och verkan på 5-HT receptorena jämfört med sumatriptan. En ökad attackfrekvens kan vara det första tecknet på att man håller på att utveckla läkemedelsinducerad huvudvärk. Carl Dahlöf har i sin praktik sett en del fall där det tycks som om patienterna efter en tid behöver ökad dos för att få samma effekt.
Men frågan är fortfarande öppen. En tysk grupp hävdar att det finns skillnader mellan olika triptaner när det gäller att utveckla felanvändning.

? I min kliniska praxis ser jag inte detta, säger Carl Dahlöf. Jag har diskuterat frågan mycket med kolleger i andra länder och de flesta menar att man kanske kan hitta någon enstaka patient som eventuellt kan ha utvecklat kronisk daglig huvudvärk på grund av felaktig användning av endast triptaner. I 99 procent av fallen där kronisk daglig huvudvärk misstänks bero på triptaner rör det sig om patienter som tidigare använt annan typ av huvudvärksmedicin på ett felaktigt sätt.

Triptanerna likvärdiga
Det har också diskuterats om de olika triptanerna har olika effekt och att patienten därför bör pröva fler medel inom läkemedelsgruppen.

?När man har slagit samman alla hittills kontrollerade undersökningar ser man inte så stora skillnader mellan de olika triptanerna, menar Carl Dahlöf. Men några av dem kan i de doser som används vara lite bättre och det är inte genomgående de nyaste medlen.

Han menar att likheterna är större än skillnaderna om man justerar så att rätt dos används. Det sista är viktigt eftersom dosen gör att triptanen kan vara mer eller mindre effektiv.
? Får jag hos den enskilde individen justera den dos som används tycker jag att det är väldigt liten skillnad mellan de olika triptanerna, säger han. Det går inte att säga generellt vilken som är bäst, det varierar mellan olika patienter.

Det kan också vara en fördel att låta patienten pröva olika beredningsformer, menar han.
?Det verkar också som att det inom en grupp migränpatienter finns de som föredrar ett svagare preparat för att slippa ifrån en del biverkningar. Det största problemet har man med perorala medel. Där är det svårt att veta om det är absorptionen som varierar eller om det beror på att triptanerna skiljer sig åt.
Generellt ? oavsett vilken triptan man använder ? kan man bara räkna med att få effekt vid tre av fem behandlade anfall. Det innebär att man bör pröva behandlingen vid mer än en attack för att kunna avgöra om det ger effekt. För samma patient kan det fungera ibland och ibland inte.
Det har även diskuterats om triptaner i någon beredning skulle kunna bli receptfria.
? Triptanerna har nu funnits i 10 år och när de har visat sig säkra är det möjligt att något av prepareten i låg dos skulle kunna bli receptfritt, säger Carl Dahlöf. Men jag tror att det dröjer innan någon vågar ta på sig ansvaret för detta.

Kan förskrivas till tonåringar
Det har inte gjorts några studier med triptaner på barn under 12 år. I åldersgruppen 12-18 år har man gjort ett antal undersökningar där en del studier inte har kunnat visa att triptanerna är bättre än placebo.

Sedan kom några studier på sumatriptan nässpray som visade att aktiv behandling var bättre än placebo. Huvudvärk hos barn har ett annorlunda naturligt förlopp än hos vuxna ? anfallen är i allmänhet något kortare och barnen tillfrisknar spontant snabbare. Därför kan det vara svårt att visa effekt av triptaner på barn, menar Carl Dahlöf.
? Jag hyser inte den minsta tvekan om att hos den individuella tonåringen kan triptaner var en väldigt bra behandling. När det gäller säkerheten har vi den dokumentation som krävs för att behandla individuella patienter.

Receptfritt ger huvudvärk
Migränpatienter konsumerar mycket receptfria värktabletter. Det har på sista tiden kommit en del rapporter som visar att det skulle vara särskilt kopplat till koffein. Men Carl Dahlöf menar att det är svårt att urskilja någon enskild substans som ansvarar för att patienten utvecklar läkemedelsassocierad daglig huvudvärk.

? Frekvensen av biverkningar speglar nog snarare hur populärt något medel är, säger han. TREO är väldigt populärt som tillfällig huvudvärksmedicin och eftersom det har så hög användning är det inte så konstigt att man ser att många också har en felaktig användning av läkemedlet.
? Jag tycker inte att det finns några studier som bevisar att det är just den substansen som ger biverkan. Som läkare måste man kolla upp att inte läkemedlen används för ofta eftersom det alltid finns risk för ökad huvudvärk.

Migränliknande symtom har rapporterats i litteraturen under mer än 2 000 år och det har funnits många olika teorier om vad sjukdomen orsakas av.

Under de senaste 20 åren har det debatterats intensivt om migrän är en neurogen eller vaskulär sjukdom. Allt mer tyder på att båda aspekterna har betydelse för sjukdomen.
Den som har migrän får återkommande attacker med svår huvudvärk, kräkningar, ljud- och ljuskänslighet. Man räknar med att upp till 24 procent av kvinnorna och 12 procent av männen i västvärlden har migrän. Attackernas längd och svårighetsgrad varierar mycket från individ till individ. Mellan 15 och 30 procent av de som har migrän upplever aurafenomen strax innan migränattacken startar. Då kan de få synbortfall eller störningar i synfältet som sicksackmönster.

Den genetiska forskningen har fokuserat på en sällsynt men klart diagnostiserbar typ av migrän ? familjär hemiplegisk migrän (FHM). Man har hittills hittat två FHM-gener och gendefekterna gör att kalciumkanalerna i hjärnan är för få eller fungerar sämre. Kalciumkanalerna påverkar spridningen av elektriska signaler i hjärnan och under migränattacken blir därför vissa områden i hjärnan mer lättretliga när de utsätts för ljud, ljus eller stress.

Migrängenerator
Undersökningar med PET-kamera tyder på att det kan finnas en ?migrängenerator? i hjärnstammen. Från den kan en våg av nedsatt blodflöde eller kärlsammandragning utlösas, som i sin tur kan aktivera det trigeminovaskulära systemet. Trigeminus eller trillingnerven är den femte hjärnnerven som går till ögonregionen samt till över- och underkäken.

Vågen av försämrat blodflöde börjar i nacken och sprids över hjärnan. Hos den som har migrän utan aura sker spridningen på båda sidor av hjärnan och hos dem med aura på ena sidan av hjärnan. När trigeminusnerven, ansiktets känselnerv, känner att blodkärlen drar ihop sig utlöses en reflex som gör att kärlen utvidgas igen. Hos migräniker blir kärlutvidningen så stor att den smärtar.

Allt mer tyder på att peptiden CGRP (calcitonin generelated peptide) är en viktig biokemisk signal som aktiverar dessa reaktioner (se även artikel på sidan 31). Det sker även en frisättning av serotonin till trigeminuskärnan i hjärnstammen som får en ökad kapacitet att vidarebefordra smärtimpulser till andra centrala mekanismer i hjärnan som är inblandade i upplevelsen av smärta.

Intensiv aktivering av det trigeminovaskulära systemet kan dessutom ge upphov till vasodilation av de intrakraniella kärlen och symtom från ansiktet som rödhet i ögonen, rinnande näsa och nästäppa. Dessa symtom kan ses hos en del migränpatienter och hos alla patienter med clusterhuvudvärk.
Triptanerna innebar ett stort genombrott i behandlingen av migrän (se även artikel på sidan 26) och har visat hur betydelsefull serotonin är i migränattacken. Läkemedlen förmodas verka i huvudsak som vasokonstriktorer via 5HT 1D-receptorn.

Men även om man med triptaner kan stoppa utvidgningen av blodkärlen och smärtimpulserna så kvarstår den förhöjda aktiviteten i hjärnstammen. Det har man kunnat visa med hjälp av PET-teknik. Därför har forskningen allt mer inriktats på att ?stoppa migrängeneratorn? i hjärnstammen.

Kväveoxid kan påverka
Forskning kring kväveoxid, NO, har tagit fart på senare år. Danska forskare har visat att migränpatienter mår bättre av ämnen som bromsar bildandet av NO. Det har varit känt sedan länge att nitroglycerin, som verkar genom att öka bildandet av NO, kan utlösa en migränliknande huvudvärk hos personer som har migrän. På 1940-talet användes den nitroglycerinframkallande huvudvärken för att ställa diagnosen migrän. För att undersöka om migränsmärtorna omvänt kan undvikas genom att behandla med ett ämne som hämmar bildningen av NO har forskarna därför testat substansen L-NMMA. Det är en substans som kan hämma det enzym som bildar NO. De första kliniska testerna visar att substansen kan lindra huvudvärken vid migrän samt också vid spänningshuvudvärk.

Dessutom pågår forskning i tidigare utvecklingsfas på många fler områden (se även artikel på sidan 31). Alla substanser i hjärnan som på ett eller annat sätt påverkar transmission av smärta försöker man interagera med för att se om det lindrar huvudvärken vid migrän eller andra typer av huvudvärk.

Avtar med åldern
Det har varit känt att migrän avtar med stigande ålder, vilket bekräftas i en ny avhandling av Peter Mattsson vid Uppsala universitet. Han har undersökt 700 kvinnor i åldern 40-74 år och har kunnat visa att när åldern ökar med tio år så avtar migränförekomsten med hälften. Även smärtintensiteten i anfallen avtog. Studien fann inga belägg för att användningen av kvinnliga könshormoner skulle ha någon betydelse för att migrän försvann med åldern.

Sambandet mellan migrän och klimakteriet är annars ett område som är lite studerat, det finns inga kontrollerade studier på hur östrogenbehandling under menopaus påverkar migrän. Det har forskats mycket mer på sambandet mellan menstruationscykeln och migrän och där finns det därför mycket mer kunskap .
I en delstudie visade Peter Mattsson också att det kan finns ett samband mellan migrän och köldutlöst huvudvärk. Kvinnor som hade haft minst ett migränanfall under det gångna året hade dubbelt så stor risk att få huvudvärk efter att ha druckit kallt vatten jämfört med kvinnor som aldrig hade haft migrän.

Migrän orsaker
Det är välkänt att många får migrän av rödvin, starka ostar och choklad men det finns mycket annat som kan utlösa migrän.
För kvinnor är migränattackerna ofta starkt knutna till hormoner och menstruationscykeln. Både låga och höga stabila östrogennivåer är bra och man tror att det är de kraftiga svängningarna i östrogenhalten som utlöser eller förvärrar migränattacker.

För lite eller för mycket sömn, oregelbundna måltider och stress påverkar migrän. För den som har migrän är det viktigt med regelbundna och goda vanor. Psykiska påfrestningar som ilska, oro, rädsla eller spänning kan också utlösa ett migränanfall.
En del migräniker påverkas av vädret. En ny studie vid New England Center for Headache visar att så många som hälften av alla migränpatienter påverkades av vädret ur någon aspekt. En del fick migrän av värme, en del av kyla och andra av lufttrycket.
Listan över vad som kan utlösa migrän kan göras mycket längre. Den som kan komma underfund med vad som utlöser migrän och försöka undvika det har kommit en bit på vägen. Men många samband är komplicerade och alla risker kan inte undvikas.