Månads arkivering augusti 2001

När uppstår ett fullt mänskligt liv? Vid den fullbordade befruktningen, vid födseln eller någon annanstans på vägen?

Det är en viktig utgångspunkt för den etikdebatt kring stamcellsforskning som pågår på kontinenten, men som i Sverige inte varit särskilt intensiv.

Embryots status

Professorn i medicinsk etik och jesuitpatern Erwin Bischofberger, som tills nyligen ingått i Statens medicinsk-etiska råd, tillhör de som argumenterar utifrån att ett embryo är en någon.

Den etiska kärnfrågan, menar han i en artikel i Svenska Dagbladet i början av februari, är embryots status. Människan är en person med en oförytterlig värdighet från befruktningen till organismens död. Sett så tillhör också embryot den mänskliga gemenskapen.

Bischofberger kan sägas företräda den etiska princip som starkt hävdar att människor, även i vardande, inte får användas bara som medel. Och ett embryo är, anser han, just en människa i vardande.

Stamceller från vuxna

En möjlighet att komma förbi det här problemet som Bischofberger och andra kritiker av den embryonala forskningen pekar på är möjligheterna att i forskningen använda sig av stamceller från vuxna människor.

Kritikerna mot forskning på embryon vänder sig mot vad de kallar en pragmatism som säger att en handling ska värderas utifrån sina konsekvenser och inte utifrån, till exempel, vad som i sig är rätt eller fel.

Men i den svenska debatten förfaller de som företräder den hållningen vara ganska få.

Ser till konsekvenserna

? Eftersom vi accepterar abort och eftersom det finns överblivna embryon råder det i Sverige inte någon större oenighet om den delen av stamcellsforskningen, menar Stellan Welin, docent i filosofi och föreståndare för Centrum för forskningsetik vid Göteborgs universitet.

Hans utgångspunkt är vad han kallar konsekvensetiken.

? Eftersom för det första ingen blir skadad, eftersom jag inte ser embryot som en varelse med önskningar, förmåga till lidande och så vidare och forskningen, för det andra, kan användas till potentiellt nyttiga saker tycker jag det ska vara tillåtet.

Stellan Welin liksom andra som anser det vara etiskt försvarbart påpekar också att embryona redan finns. Man räknar med att kanske 100 000 embryon som blivit över från in vitrofertilisering ligger i frysar i Europa. Efter en viss tid kommer de att kastas oavsett om de dessförinnan använts för forskning eller inte.

Framställa embryon

? En fråga som är besvärligare är om det kan anses etiskt försvarbart att också framställa embryon i avsikt att skapa stamceller som det ju handlar om vid så kallad terapeutisk kloning.

? Det anses av många värre än att använda de som så att säga finns och ?blev över?.

? Sådan forskning är biologisk kannibalism, säger Axel Carlberg, dominikanpater och medlem i EU:s bioetiska kommitté.

Stellan Welin tror också att en diskussion till följd av stamcellsforskningen kommer att handla om kommersialiseringen av mänskligt liv.

? Redan idag är det ju förbjudet att bedriva handel med organ. Jag kan tänka mig att vi också får en lag som förhindrar kommersialisering av mänskliga vävnader.

Terapeutisk kloning innebär att man byter ut cellkärnan med dess DNA i stamcellerna mot en ny cellkärna från en annan individ, så kallad kärnöverföring. Motivet är att skapa möjligheter att odla fram stamceller och andra celler som är skräddarsydda för en speciell patient genom att dess DNA förts över till de stamceller som ska användas i behandlingen. Hoppet är att på detta sätt kunna få fram celler som inte stöts bort av patienten.

Kommissionen för etik i forskning och ny teknologi (EGE) har nyligen deklarerat att terapeutisk kloning är etiskt oacceptabelt. Kommissionen konstaterar att det finns många etiska konflikter inom den humana stamcellsforskningen även om det också finns många lovande tillämpningar som kan innebära alternativ till organ- och vävnadsdonation. Men när forskningen involverar användning av humana embryon reser det många etiska frågeställningar liksom vilka villkor och gränser som ska gälla för sådan forskning. Hittills har den typen av forskning varit begränsad till områden som har att göra med reproduktion, barnbegränsning eller medfödda sjukdomar. Men vid terapeutisk kloning handlar det om forskning som har en mycket vidare omfattning, konstaterar kommissionen.

Kommissionen menar att det som håller på att hända är ett omfattande skapande av embryon vars enda syfte är att forskningsändamål och att detta reser allvarliga farhågor eftersom det är att gå ett steg ytterligare i ?instrumentaliseringen? av mänskligt liv. Framtida terapeutiska perspektiv måste balanseras mot risken av att trivialisera användning av mänskliga embryon.

Kommissionen menar att man bör uppmuntra forskning som innebär alternativ till forskning på embryon, till exempel forskning kring vuxna stamcellers möjlighet att differentiera. Alla resultat från sådan forskning bör publiceras och inte hemlighållas på grund av kommersiella intressen.

Kommissionen understryker också att det är viktigt att man inte lägger ytterligare press på kvinnor som genomgår fertilitetsbehandling. Man måste också överväga vad som krävs när det gäller garantier om medgivande till sådan forskning sker på rätt sätt liksom risk/nytta-bedömningar, kliniska studier, anonymitet, säkerhet och förbud mot kommersialisering av embryon.

Situationen i medlemsstater

Inställningen till stamcellsforskning varierar mycket inom EU. I en del länder har man ingen lagstiftning för forskning på embryon. Så är fallet i Nederländerna och Belgien (trots att sådan forskning utförs) och i Portugal (ingen forskning rapporterad).

I de länder där det finns lagstiftning kan det antingen innebära att den förbjuder all forskning på embryon, som i Österrike och Tyskland, eller tillåter forskning under specifika villkor, som i Finland, Spanien och Sverige.

Ny lagstiftning är på gång i många EU- länder, till exempel i Nederländerna för att tillåta forskning på stamceller från överblivna embryon. På andra ställen som Belgien föreslås lagstiftning för att skapa embryon genom kärnöverföring enbart för forskning på stamceller, men bara i specifika fall som infertilitet och för att förhindra genetiska sjukdomar.

Nyligen godkände det brittiska överhuset efter en lång debatt en ny lagstiftning kring stamceller. Det innebär att en utvidgad forskning på stamceller från embryon tillåts. Enligt den tidigare lagen var forskning på embryon bara tillåten upp till 14 dagar efter befruktningen under mycket begränsade förhållanden som främst gällde reproduktion. De brittiska politikerna godkände också metoden att byta ut cellkärnan med dess DNA, så kallad terapeutisk kloning, i vissa fall.

Det tidigare beslutet inom EU från 1997 säger att det är upp till varje land att besluta om forskning på embryon ska vara tillåten. Emellertid måste varje land försäkra adekvat skydd av embryon och förhindra skapandet av embryon i forskningssyfte.

Om det kommer en ny lag som följer kommissionens förslag kommer det att bli svårt för ett enskilt land att gå emot den. Debatten kommer troligen att pågå länge, olika länder och olika religioner har skilda åsikter och allt talar för att det blir en knepig fråga att lösa.

Svår navigering för Bush

I USA håller forskarna andan i väntan på beslut från den republikanske presidenten och abortmotståndaren George Bush om vidare anslag till stamcellsforskning. I somras införde National Institutes of Health nya riktlinjer som innebär att även statligt finansierade forskare får arbeta med stamceller från embryon. Tidigare har bara privatfinansierade grupper fått bedriva sådan forskning.

Bush har tidigare sagt att han är emot statliga anslag för experiment på embryonala stamceller från humana embryon som blivit över vid provrörsbefruktning. Emellertid har han nyligen utsett en chef för Health and Human Services (HHS), Tommy Thompson, som har uttalat sig positivt om sådan stamcellsforskning.

Stamcellsforskning kommer alltså att innebära en konstfull navigering för Vita Huset eftersom kongressen och allmänheten har fått veta att de terapeutiska tillämpningarna är lovande och att ingen tid bör slösas bort.

Inspektion behövs

Bioteknikkommittéen har nyligen lämnat sitt slutbetänkande ?Att spränga gränser, bioteknikens möjligheter och risker? (SOU 2000:103). Kommittéen har bestått av tio representanter från riksdagspartierna under ledning av Marianne Håkansson. Där konstateras att forskningen ligger flera steg före den etiska reflektionen.

Kommittén har lagt fram 21 förslag till en svensk bioteknikpolitik med syfte att skapa sammanhållning inom ett splittrat fält. Det är bristen på insyn, etiska överväganden och medinflytande som gör att allmänheten ofta känner motstånd mot den snabba utvecklingen. Man föreslår bland annat att Sverige bildar en bioteknikinspektion som kontrollerar nya tillämpningar, gör etiska bedömningar och ansvarar för övervakning. Ett teknologiråd som sprider information och skapar dialog mellan forskare, experter, politiker och övriga medborgare behövs också.

Kommittén lägger inte fram några lagförslag utan skisser som kan ligga till grund för diskussion. De tycker till exempel att kloning för att framställa stamceller även i framtiden ska vara tillåten, men att framställning av mänskliga foster ska förbjudas.

I Sverige prövas projekt i forskningsetiska nämnder. Varken forskningen eller kommittéerna och deras verksamhet är lagreglerad. Utredningen menar att en sådan lagstiftning bör införas.

Professor Lars Ährlund-Richter vid Huddinge sjukhus har arbetat med stamceller från djur i många år. Embryonala musstamceller används till exempel för att genförändra möss som sedan används i medicinsk forskning.

I april förra året gav den etiska kommittén vid Huddinge sjukhus tillstånd att forska på humana embryonala stamceller som blivit över vid provrörsbefruktning. Forskningen bedrivs i samarbete med professor Outi Hovatta, expert på provrörsbefruktning vid Huddinge sjukhus, samt professor Magnus Westgren och läkaren Michael Andäng.

Fertilitetsbehandlingen går till så att man tar 10-12 ägg från kvinnan och befruktar med mannens sädesceller. Av dessa väljer man sedan ut det bästa embryot som opereras in i kvinnans livmoder. Övriga embryon kan antingen frysas ner för senare behandlingar eller kastas.

Tillståndet från den etiska kommittén gällde att läkarna fick rätt att be par som genomgått provrörsbefruktning om tillstånd att använda de embryon som ska kastas i stamcellsforskning. Det finns också vissa regler för hur tillståndet ska ges. Till exempel får varken den läkare som utför behandlingen på kvinnan eller de forskare som använder stamcellerna fråga paret om lov. Det gör en annan läkare. Paret får också både skriftlig och muntlig information.

Forskningen går sedan till så att man inom 4-5 dagar efter befruktning plockar ut stamceller från embryot som i det skedet består av 64 till 128 celler och kallas blastocyst. Cellerna tas från den del av blastocysten som kallas inre cellmassan. Stamcellerna odlas sedan in vitro i plastskålar.

Enligt svensk lag får man bara forska på embryon upp till två veckor efter befruktningen. Men Lars Ährlund-Richter menar att lagen inte är tillämpbar på deras stamcellsforskning.

? Det är endast vissa celler från embryot som vi tar ut och odlar ? inte hela embryon, säger han.

Försök att specialisera stamcellerna

För drygt en månad sedan kom tillstånd nummer två från den etiska kommittén, som innebär att man också får pröva att sätta till olika faktorer som gör att stamcellerna specialiserar sig i någon riktning och bildar en viss typ av celler, till exempel hjärtmuskelceller, hudceller eller leverceller.

Om stamcellerna får växa spontant kommer de också att specialisera sig. Men då kan man inte styra dem i den riktning man vill och forskningen går därför även ut på att behålla dem ospecialiserade för att kunna kontrollera utvecklingen. Det finns olika knep att behålla dem ospecialiserade och kring detta pågår en intensiv forskning runt om i världen.

? Vi håller fortfarande på att lära oss vilken metod som är bäst, säger Lars Ährlund-Richter.

Eftersom det andra tillståndet kom helt nyligen har man inte hunnit testa några markörer som får stamcellerna att specialisera sig.

? När vi har hittat sådana markörer kommer man in på den kliniska tillämpningen och där finns det många forskargrupper som väntar på att fortsätta forskningen inriktad på en viss sjukdom eller skada, både här på Huddinge sjukhus och på andra ställen i landet, säger Lars Ährlund-Richter.

Det område där forskningen har kommit längst gäller Parkinsons sjukdom och där pågår det redan kliniska försök. Lars Ährlund-Richter tror också på möjligheten att ersätta skadade celler i hjärta liksom att behandla leversjukdom. Han är däremot mer tveksam till diabetes.

Eftersom forskningsresultaten kan innebära enorma möjligheter till ny behandling finns det också mycket kommersiella intressen här. Det är en mycket dyr forskning som är svår att finansiera enbart via statliga medel, vilket gör att man måste undersöka alternativa finansieringsvägar, menar Lars Ährlund-Richter.

Terapeutisk kloning?

Om man vill ha en perfekt matchning mellan donator och mottagare måste man göra en terapeutisk kloning som innebär att man tar en cellkärna från den person som ska få cellerna och stoppar in i den cell som ska växa ut till reservdelar och användas i behandling. Idag har man inga planer på att gå vidare med forskning som gäller terapeutisk kloning. Lars Ährlund-Richter menar att det finns många problem som måste lösas först.

? Jag har själv inget emot terapeutisk kloning om man avhåller sig från att skapa nya individer, säger Lars Ährlund-Richter. Om man ger sig på den typen av kloning är man ute på hal is av flera skäl. I djurförsök har man visat att det skapar sjukdom och problem av olika slag.

Det är främst en viss typ av problem som uppstår vid kloning som har att göra med att man tar arvsmassan från en vuxen cell och sätter in i en nyfödd cell. Det går att göra ? man kan få arvsmassan att uppträda som om den befann sig i ett nybildat stadium ? men den har inte helt suddat ut alla kontroller.

Under normal utveckling av ett embryo blandas celler från en man och en kvinna. Cellernas arvsmassor samspelar så att man ibland använder mammans gener och ibland pappans. Vid kloning hoppar man över den processen. Idag har man inte kunskap för att ändra alla dessa instruktioner innan man gör kloningen och därför går det ofta snett. Fostren kan till exempel bli för stora och de får ofta problem med hjärta och lungor.

? Man vet att om man låter fostren gå till födelse, som med Dolly, är det väldigt få ungar som är korrekta. Dolly är undantaget. Det enda man vet säkert idag är att man egentligen vet väldigt lite. Innan man har löst alla dessa problem kan man inte ens föra en allvarlig diskussion om att använda metoden på människa, säger Lars Ährlund-Richter.

Samma typ av problem uppstår sannolikt också vid terapeutisk kloning, men problemen är inte lika stora, menar han. Där behöver man inte ha alla korrigeringssystem ända ut till födelsen. Man hoppas att man ska kunna styra dessa celler rätt, men det är möjligt att det finns uppstartningsproblem som man inte känner till idag.

? När det gäller terapeutisk kloning är det alltså inte riktigt lika vansinnigt, säger han. Där finns det anledning att testa. Det rör sig om celler ? inte om individer.

Livets uppkomst

Man ska alltid väga ny teknik mot existerande gammal, menar han. På vilket sätt skulle det här vara bättre, billigare eller effektivare? När det gäller sjukdomar där det idag inte finns någon behandling är man naturligtvis mer desperat och villig att pröva.

För Lars Ährlund-Richter har stamcellerna främst ett grundforskningsintresse. Här finns mycket att lära om livets uppkomst och utveckling.

? Även om stamcellerna mot förmodan inte når en parkinsonpatient eller en hjärtpatient så finns det mycket att lära om livets första skeenden, säger han.

Den extremt toxiska förbehandlingen med stora mängder cytostatika håller på att ersättas med en relativt mild förbehandling med immunhämmande medel.

Men behandlingen är långt ifrån komplikationsfri.

? De allogena minitransplantationerna har inneburit en total fokusskiftning vid behandlingen. Ingen tror längre att man ska kunna bota fler patienter genom att öka cytostatikadoserna, säger överläkare Mats Brune vid hematologiska sektionen på Sahlgrenska sjukhuset i Göteborg.

Vid allogen stamcellstransplantation får mottagaren sina nya stamceller från en donator. Principen har hittills varit att patienten förbehandlats med en eldstorm av cytostatika och strålning.

Förbehandlingen hade tre syften; att försöka radera ut cancercellerna, att bereda plats för den nya benmärg som de transplanterade stamcellerna ska bygga upp samt att förhindra den gamla benmärgen från att stöta ifrån sig de nya främmande cellerna.

Senare års forskning har dock visat att på två av dessa tre punkter har teorierna inte stämt överens med verkligheten. I de flesta fall har man inte lyckats radera ut samtliga cancerceller utan i bästa fall bara dragit ner sjukdomen ? och patientens hälsa ? i botten. Vissa blodsjukdomar har överhuvudtaget inte gått att påverka med cytostatika eller strålning.

Nya konkurrerar ut gamla

Att den gamla benmärgen först skulle behöva utplånas för att bereda plats för den nya har visat sig vara direkt felaktigt. Nya stamceller som tillförs utifrån kan konkurrera ut de gamla stamcellerna och på så sätt slå sig in i benmärgen där de börjar tillverka nya och friska blodceller.

Det som återstår från den traditionella principen är att ge immunhämmande medel för att förhindra avstötning. Det är detta man koncentrerar sig på vid så kallad allogen minitransplantation.

En annan poäng vid minitransplantationen är att man aktivt utnyttjar den så kallade GvL-effekten (Graft-versus-Leukemia) som innebär att de immunkompetenta donatorcellerna, till exempel T-lymfocyter, slår ihjäl tumörcellerna.

Den första allogena minitransplantationen i Sverige gjordes 1999 på Sahlgrenska sjukhuset. Sedan dess har ytterligare 17 patienter genomgått allogen minitransplantation i Göteborg. Nyligen genomfördes den första njurtransplantationen med allogen minitransplantation.

I fjol var 60 procent av samtliga allogena transplantationer vid Sahlgrenska av karaktären minitransplantationer.

? Hittills har det i princip fungerat bra på samtliga patienter, men det har gått alldeles för kort tid för att kunna uttala sig om hur verksam behandlingen är i ett längre perspektiv. För patienter med kronisk myeloisk leukemi verkar det dock lovande, säger Mats Brune.

Ursvåra minitransplantationer

Av någon anledning som forskarna ännu inte kommit underfund med tycks allogena minitransplantationer inte ha samma goda effekt på akut lymfatisk leukemi. Även vid maligna melanom har metoden visat sig ofruktbar.

? Från början trodde vi alla att allogena minitransplantationer skulle bli en ganska enkel och komplikationsfri behandling som i stort sett skulle passa vem som helst. Så är det ingalunda. Det är fortfarande en ganska klumpig metod som kan ställa till med mycket trassel på grund av att två immunförsvar är inblandade. Det är kort sagt ursvårt.

? De nya lymfocyterna hos patienten dödar inte bara cancerceller utan kan tyvärr döda patienten också, säger Mats Brune, som ställer stora förhoppningar till att i framtiden via stamcellsmanipulationer kunna dressera lymfocyter till att specifikt söka upp och döda tumörer och lämna de friska cellerna i fred.
Lovande sådana försök har nyligen presenterats av en forskargrupp vid universitetet i Leiden i Holland.

Försök på möss har bland annat visat att det med hjälp av vuxna blodbildande stamceller delvis går att reparera hjärtmuskeln efter en stor infarkt.

? De nya kunskaperna om stamcellernas förmåga till transdifferentiering väcker extremt spännande cellbiologiska frågor. Den terapeutiska potentialen är enorm. Men vad det kommer att få för kliniska betydelser är ännu för tidigt att säga.

? Det är lätt att bli entusiastisk över de fantastiska möjligheter som öppnar sig. Men vi får inte glömma att det är nya kunskaper som vi ännu inte behärskar. Som med alla andra nya medicinska upptäckter kommer vi med all säkerhet att drabbas av många bakslag.

Det säger Sten Eirik Jacobsen, professor i stamcellsbiologi vid Lunds universitet och föreståndare för avdelningen för stamcellsbiologi på Biomedicinskt centrum i Lund.

Avdelningens forskningsprogram fokuserar framför allt på isolering och karaktärisering av hematopoietiska (blodbildande) stamceller och de mekanismer som reglerar stamcellernas val mellan självförnyelse och differentiering till olika typer av mogna blodceller.

Stort behov av vidgat perspektiv

Sten Eirik Jacobsen och hans forskargrupp har bland annat visat att det går att isolera blodbildande stamceller och få dem att mogna ut till B-lymfocyter direkt i odling. Modellen används nu för att studera regleringen av denna process.

Nyligen har man vid avdelningen även lyckats med konststycket att få hematopoietiska stamceller från vuxna individer att i odlingar dela sig och bilda nya stamceller, vilket i en framtid kan leda till bättre och säkrare transplantat.

Tre personer arbetade från början på avdelningen som invigdes så sent som för fyra år sedan. Sedan dess har det gått undan. I dag sysselsätter den ett drygt tjugotal heltidsanställda forskare.

? Tack vare ständigt nya rön inom stamcellsforskningen har vi dessutom inlett samarbete med flera andra avdelningar vid Lunds universitet, bland annat med neuro-, diabetes- och kardiologiforskare. Vår förhoppning är att blodbildande stamceller ska kunna användas till att producera olika typer av celler som behövs vid skilda sjukdomar.

? Vi är mer än optimistiska om att inom en inte allt för snar framtid kunna förverkliga planerna på att bilda ett multidisciplinärt center för stamcellsbiologi och cellterapi. Vår ambition är att det ska bli ett av de ledande centrerna i Europa inom det här området, säger Sten Eirik Jacobsen förhoppningsfullt.

? Fram till helt nyligen var vår forskning så gott som uteslutande inriktad på blodsystemet och dess olika sjukdomar. Detta har plötsligt förändrats. I dag är vi i ett betydligt större behov av att vidga perspektivet.

Celler känner var de behövs

Senare års forskning har visat att vävnadsstamceller hos vuxna inte enbart kan användas för produktion av de egna specifika vävnadsceller, vilket man länge tog för givet, utan faktiskt även kan generera andra typer av celler. En blodstamcell kan troligen skapa hjärnceller och hjärnstamceller kan bilda blodceller.

Till skillnad från embryonala stamceller tycks de vuxna stamcellerna dessutom bättre känna av var de behövs som bäst. Det verkar också som att de bara producerar just den typ av celler som fordras.

? Det är mycket lätt att få embryonala stamceller till att dela sig och bilda en mängd olika typer av celler. Men de är svåra att kontrollera. Transplanterar vi in embryonala stamceller i en mus bildas inte bara sådan vävnad som är skadad utan också en mängd andra vävnader som brosk och ben.

? I dag pratar man inte primärt om att transplantera embryonala stamceller direkt in en mottagare. Istället koncentreras forskningen på att i odlingar kunna få stamcellerna att producera specifika organceller.

? Vuxna stamceller tycks vara betydligt mer kontrollerade av omgivningen efter transplantation. Transplanterar vi dem på en obehandlad frisk mus händer lite eller ingenting. Det gör det däremot om vi för över dem till en mus med skadade vävnadsceller.

I en studie på transgena möss med leversjukdom har amerikanska forskare visat att det går att bilda nya friska leverceller genom att injicera endast ett femtiotal blodstamceller direkt i blodbanan.

Hjärtats funktion förbättras

Sten Eirik Jacobsen berättar med stor entusiasm om en ännu opublicerad studie på möss med inducerad hjärtinfarkt som gjorts vid USA:s största medicinska forskningscenter, National Institutes of Health, utanför Washington. Genom att spruta ett litet antal renade blodbildande stamceller in i mössen har inte endast ny hjärtmuskulatur genererats utan även hjärtats funktion har påtagligt förbättrats. En av de stora utmaningarna är nu att försöka ta reda på hur denna process går till och varför.

Liknande resultat har påvisats på hjärnskadade möss. I två skilda försök har forskarna med hjälp av benmärgstransplantationer lyckats åstadkomma nya neuronliknande stödceller och celler som kan vara nervceller.

Professor Anders Björklund vid Wallenberglaboratoriets neurocenter i Lund anser dock att mycket återstår att bevisa vad gäller just blodstamcellernas förmåga att bilda nya nervceller.

? Om det med hjälp av blodstamceller går att bilda fullt fungerande neuron är än så länge oklart. Det finns begränsningar i de analyser som hittills har gjorts som gör att det inte går att bedöma.

? Så fortfarande får man nog säga att det är rent hypotetiskt om blodstamceller verkligen är en framkomlig väg för hjärnans del. Men självklart är det intressant. Vi har själva inlett samarbete med stamcellslaboratoriet för att göra liknande studier, säger Anders Björklund som redan 1987 började implantera dopaminceller från foster i hjärnan på patienter med Parkinsons sjukdom.

Stamceller på många håll

Förutom i benmärgen, blodet och hjärnan vet man i dag att det bland annat finns stamceller i muskelvävnad, i huden och i könsorganens vävnader.

? Bevisen är mer eller mindre goda. Men troligen finns det stamceller i de flesta av kroppens organ och vävnader, säger Sten Eirik Jacobsen.

De flesta studierna av transdifferentieringen av vuxna stamceller har dock gjorts med hjälp av benmärg eller blodbildande stamceller eftersom de är lättåtkomliga och för att man exakt vet hur de ser ut. De finns i stora mängder i benmärgen och kan även med hjälp av tillväxtfaktorer, cytokiner, fås att flytta sig ut perifert i blodet. Varje sekund bildas det cirka fem miljoner nya blodkroppar hos en vuxen individ. Alla dessa celler har sitt ursprung i den blodbildande stamcellen.

Ur terapeutisk synpunkt är det inte lika självklart att ta stamceller från exempelvis hjärnvävnad.

? Dessutom vet vi att de blodbildande stamcellerna har en mycket god och långvarig förmåga till att förnya sig, vilket kan visa sig viktigt för att få en bestående terapeutisk effekt. När det gäller andra stamceller är deras potential till självförnyelse inte lika klart definierad, säger Sten Eirik Jacobsen.

Det märkliga är att transdifferentieringen av vuxna stamceller tycks ske först sedan de plockats ut ur individen och sedan förts tillbaka till andra organ via blodbanan. Så länge exempelvis blodstamcellerna finns kvar i benmärgen tycks ingen transdifferentiering ut till andra organ ske.

? Samtidigt vet vi att blodstamceller kan ge sig iväg från benmärgen till andra organ. Så det kan vara en process som till viss del sker normalt. Ur terapeutisk synpunkt kan man mycket väl tänka sig att försöka stimulera patientens egna stamceller att vandra iväg till det organ där det finns behov för nybildning av celler.

Liksom Jonas Frisén har hjärnforskaren och specialistläkaren Peter Eriksson vid Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg på senare år blivit ett av stamcellsforskningens affischnamn. Häromåret var hans grupp först i världen med den omvälvande och för många glädjande upptäckten att nervceller kan nybildas i människans hjärna, närmare bestämt i Hippocampus. Denna del av hjärnan är fortfarande den enda där man visat att nervcellsnybildning sker. Fyndet har gett hopp om behandling av hjärnskador som man tidigare inte trott var behandlingsbara, och stort eko i såväl forskarvärlden som massmedia.

I kölvattnet av det revolutionerande fyndet har forskargruppen bland annat identifierat den mekanism som gör att hjärnans stamceller oftast utvecklas till stödjevävnadsceller.

Reglering kartläggs

Idag studerar Peter Erikssons grupp bland annat hur nybildningen av nervceller styrs och regleras, och vilken betydelse den nyupptäckta så kallade neurogenesen har. Man bedriver även forskning på embryonala stamceller och har bland annat karaktäriserat ett antal av stamcellernas molekylära ?överlevnadsfaktorer?.

Dessutom försöker gruppen finna effektiva metoder att identifiera och isolera stamceller från andra organ än hjärnan.

? Detta skulle på sikt göra det möjligt att selektera fram stamceller från vävnadsprov, odla fram hjärnceller i kultur och återföra dem till patienten, säger Peter Eriksson.

Motion bra för hjärnan?

Han berättar om flera observationer och upptäckter som gjorts inom fältet på senare tid och det går inte att ta miste på entusiasmen i tonfallet.

? Behandling av försöksdjur med antidepressiva läkemedel har till exempel visat sig öka produktionen av hjärnceller. Även elchocker tycks sätta en enorm fart på nervcellsnybildningen. Detta ligger i linje med att många amerikanska krigsveteraner, som ofta lider av depression, visat sig ha en ihopskrumpen hippocampus.

? En annan visserligen slumpmässig men mycket intressant upptäckt nyligen var att försöksdjur som springer mycket tycks ha fler nervceller än mer stillsamma kollegor. Vi kunde i en uppföljning visa att faktorn IGF 1 tycks mediera denna effekt av träning på hjärnan. Kanske kan det vara så att motion är bra även sett från detta perspektiv, säger Peter Eriksson.

? Fältet är oerhört dynamiskt och det händer nya saker i stort sett varje dag. Det är helt klart kul att gå till jobbet, säger Peter Eriksson.

Framgångarna har kommit slag i slag för stamcellsforskaren Jonas Frisén vid Karolinska institutet. Att dra paralleller med IT-branschens mediekelgris nummer ett med samma förnamn ligger nära till hands, men känns inte lika tilltalande efter den senares avhopp från Framfab och det påföljande kursfallet.

Häromåret blev Jonas Frisén uppmärksammad efter att ha blivit erbjuden men tackat nej till en guldkantad position vid ett ledande amerikanskt universitet. Att han blev kvar i Sverige trots locktonerna från andra sidan Atlanten förklarar han med den dynamiska mikromiljön på KI:s institution för cell- och molekylärbiologi, i kombination med att en rad högintressanta forskningsprojekt vore svåra att överge.

? Dessutom hade det blivit besvärligt och tidsödande att behöva bygga upp en kreativ labbmiljö på nytt, säger Jonas Frisén.

Mångfacetterade celler

Han gjorde sitt första bidrag till medicinhistorien 1998 när han i nära samarbete med professor Urban Lendahl först i världen lokaliserade stamceller i den vuxna hjärnan.

Världssensation nummer två publicerades i Science förra sommaren och bidrog till att vända upp och ner på den etablerade sanningen att vuxna stamceller bara kan utvecklas till celler som är specifika för det organ där de finns. Hjärnans stamceller visade sig betydligt mer mångfacetterade än så och kunde, överförda till embryon, bland annat producera tarm-, lung-, hjärt-, hud- och levervävnad.

I sitt laboratorium på Karolinska institutet leder Jonas Frisén tre projekt i kölvattnet av sina tidigare upptäckter. Ett syftar till att karaktärisera hjärnans stamceller, ta reda på vilken funktion de har, hur många de är och var de mer specifikt är belägna.

I djurmodeller försöker forskarna till exempel på olika sätt ?stänga av? dessa celler och observera vad som händer. En tänkbar effekt skulle kunna vara att försöksdjuren blir ?dummare?.

Forskargruppen har nyligen identifierat regioner med stamceller i hjärnan där en terapeutisk insats skulle kunna vara speciellt intressant. Dessa data är dock ännu inte publicerade.

Tablett drömscenario

En andra forskningslinje försöker kartlägga vilka faktorer som styr vidareutvecklingen av specifika celltyper från stamcellerna, och hur detta går till. Bakom hörnet finns förhoppningen att kunna påverka detta förlopp på kemisk väg. Man skulle till exempel kunna försöka få hjärnans stamceller att bilda dopaminproducerande celler hos patienter med Parkinsons sjukdom.

Hur och varför stamcellerna bildar mer differentierade celler är en nyckelfråga inom stamcellsforskningen som helhet. Stor energi fokuseras, inte minst av svenska forskargrupper, på att försöka nysta upp de komplexa regulatoriska system som på molekylär och genetisk nivå styr celldifferentieringen.

? Drömscenariot vore att ta fram en tablett som innehåller någon typ av startsignal och som skulle kunna sätta igång produktionen av nya celler i hjärnan vid behov. Detta är dock fortfarande i högsta grad science fiction. Transplantationstilllämpningar är mer realistiska sett i ett kortare tidsperspektiv, säger Jonas Frisén.

Västanfläkt

Forskargruppen fortsätter också att undersöka stamcellernas plasticitet, det vill säga förmågan att bilda helt andra celltyper än de i det aktuella organet. Upptäckterna under fjolåret gav mersmak och bidrog till att vuxna stamceller nu blivit ett allt mer intressant alternativ till de mer kontroversiella embryonala stamcellerna.

Jonas Frisén beskriver den etiska debatten kring ES-cellerna i Sverige som en västanfläkt jämfört med den som förts i många andra andra länder. Internationellt stormar det på många håll (se artikel på sidan 40), och debatten har alltså bidragit till att forskarnas fokus under den allra senaste tiden börjat förskjutas från ES-cellerna till de vuxna stamcellerna i kroppens olika organ. De senare verkar ju inte speciellt mycket sämre på att utveckla differentierade celler än ES-cellerna, enligt de forskningsresultat som Jonas Frisén nyligen bidragit till.

Klinisk studie på gång

Jonas Frisén startade 1998 tillsammans med kollegan Ann-Marie Janson avknoppningsföretaget Neuronova, som samlat kapital en tid och nu är inne i en expansionsfas. Affärsidén är att utveckla nya behandlingar för neurologiska sjukdomar med utgångspunkt i de nya och hela tiden växande kunskaperna om stamceller. Som ett första steg hoppas man kunna inleda kliniska studier av stamcelltransplantation till patienter med Parkinsons sjukdom.

Professorerna Anders Björklund och Olle Lindvalls forskargrupper vid universitetet i Lund har tidigare visat att det fungerar att överföra vävnad från foster till Parkinson-patienter.

? Att använda aborterade foster är dock mycket problematiskt, dels med tanke på den etiska problematiken, men kanske främst för att det krävs vävnad från i genomsnitt åtta embryon per hjärnhalva som man vill tillföra celler. Man kan inte heller använda foster från de kemiska aborter som idag blir allt vanligare. Det skulle vara en betydligt mer attraktiv lösning att transplantera celler som man tagit fram från stamceller, säger Jonas Frisén.

Svåråtkomliga hjärnstamceller

Parkinsons sjukdom är alltså ett av de indikationsområden där man för närvarande har störst förhoppningar till att utveckla stamcellsbaserade terapier. Andra är de neurodegenerativa sjukdomarna multipel skleros och ALS. Alzheimers sjukdom är enligt Jonas Frisén teoretiskt sett svårare att angripa på detta sätt, medan diabetes, stroke och hjärtinfarkt är fullt tänkbara indikationer för framtida stamcellsterapier.

? Hjärnans stamceller är dock relativt svåråtkomliga, det vore mer tilltalande att till exempel utgå från blodstamceller, säger Jonas Frisén.

Under de senaste åren har forskningen kring stamceller exploderat och sysselsätter idag tusentals forskare över hela världen. Tidskriften Science utnämnde 1999 framstegen inom stamcellsforskningen till det årets viktigaste vetenskapliga genombrott. Konceptet stamceller har laddats med ett starkt symbolvärde och kommit att förknippas med enorma medicinska möjligheter, men uppfattas samtidigt av många som etiskt brännbart.

En serie pionjärupptäckter under de senaste åren har varit centrala för den snabba utvecklingen och tillhör redan medicinhistorien. Hösten 1998 rapporterade till exempel två forskargrupper i princip samtidigt att man lyckats odla mänskliga embryonala stamceller (ES-celler) in vitro. De embryonala stamcellerna är totipotenta, det vill säga har förmågan att bilda alla cell- och vävnadstyper i kroppen.
Svenska genombrott

Flera av de andra genombrotten har åstadkommits av svenska forskare. Neurologen Peter Eriksson vid Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg bröt till exempel ny mark när han 1998 kunde föra i bevis att mänskliga hjärnceller kan nybildas, tvärtemot den etablerade uppfattningen.

Strax därefter kunde docent Jonas Friséns forskargrupp vid Karolinska institutet, i nära samarbete med professor Urban Lendahls dito, för första gången påvisa stamceller i den vuxna hjärnan. Cellerna finns i det tunna så kallade ependymlagret som innesluter det hålrum som rymmer hjärnan och ryggmärgen.

De initiala fynden gjordes i försöksdjur, men i en uppföljande studie hittade man även stamceller i motsvarande vävnad hos människa. Hjärnan verkar alltså, precis som många andra organ men tvärtemot den tidigare rådande dogmen, kunna mobilisera ?reservceller?, antingen kontinuerligt eller som svar på en skada. När och hur detta sker är dock fortfarande till stor del höljt i dunkel.

Mångsidiga hjärnstamceller

Under fjolåret kunde KI-forskarna dessutom konstatera att hjärnans stamceller är betydligt mer mångsidiga än vad man tidigare trott.

Genom att föra över stamceller från en vuxen hjärna till embryon lyckades man få cellerna att bilda en uppsjö av celltyper, exempelvis hudceller, tarmceller och hjärtceller. Denna egenskap tycks dessutom, att döma av andra studieresultat, inte vara unik för hjärnans stamceller utan gäller även ?vuxna? stamceller i andra organ.

Den svenska studien, som publicerades i tidskriften Science sommaren 2000, visade alltså att skillnaden mellan de embryonala stamcellerna och de mer differentierade i kroppens organ tycks vara mindre än vad man tidigare ansett. I kombination med den etiska debatt som seglat upp kring ES-cellerna ? i högre grad internationellt än i Sverige ? och andra faktorer har detta bidragit till att forskarna nu fokuserar allt mer intresse på de vuxna stamcellerna.

Aktivering av reservkapacitet

Den största utmaningen för dagens stamcellsforskare handlar om att lära sig hur man får stamceller att utvecklas till en viss, önskad celltyp. Tanken att vid behov kunna aktivera denna reservkapacitet av hjärnceller, leverceller och hjärtceller är förstås tilltalande och öppnar hisnande perspektiv.

Den tillämpning av den nya kunskapen om stamceller som enligt de flesta bedömare är mest realistisk i ett kortare tidsperspektiv är dock transplantationer. I synnerhet gäller detta den forskning som är inriktad på Parkinsons sjukdom och stroke, men förhoppningar finns även om att sjukdomar som multipel skleros och diabetes på längre sikt ska kunna behandlas på detta sätt. Tanken är att föra över odlade stamceller, alternativt mer differentierade celler som man odlat fram från stamceller, till den del av hjärnan där bristen på celltypen eller skadan finns.

Läkemedel möjliga

De svenska forskarna Anders Björklund och Olle Lindvall vid Lunds universitet har redan visat att transplantation av dopaminproducerande celler från aborterade foster till hjärnan hos patienter med Parkinsons sjukdom kan fungera. Att istället använda stamceller från patienten själv skulle ge många fördelar, inte minst vad gäller risken för avstötning. Än så länge är dock frågetecknen många och vägen till klinisk praxis lång.

Den omfattande forskningen kring hur stamceller utvecklas kan också tänkas leda till nya läkemedel. I framtiden är det fullt möjligt att man genom att ta en tablett kan få sina egna stamceller att börja producera den typ av celler man har brist på eller har skadat. Även här finns en palett av tänkbara indikationer; stroke, hjärtinfarkt, diabetes, neurodegenerativa sjukdomar för att nämna några.

Biotechsektorn har inte oväntat fått upp ögonen för fältet och flera rena stamcellsföretag har bildats. Ett är svenska Neuronova som i första hand har stamcellsbaserade transplantationer som verksamhetsidé. Företaget, som grundades 1998 av KI-forskarna Jonas Frisén och Ann-Marie Janson, hoppas på sikt kunna inleda kliniska prövningar på patienter med Parkinsons sjukdom.

Den koagulationshämmande dikumarolanalogen warfarin (Waran) introducerades i Sverige för drygt femtio år sedan. Med sin digra interaktionslista, som innehåller såväl läkemedel som livsmedel,är preparatet en udda fågel i läkemedelsarsenalen år 2001.

Warfarin har en mycket hög grad av plasmaproteinbindning och en rad andra läkemedel tenderar att tränga ut warfarinmolekyler från proteinerna. Detta leder i sin tur i många fall till en oönskad förhöjd effekt. Andra läkemedel timulerar i tället syntesen av dikumarolmetaboliserande leverenzym, vilket minskar warfarinets effekt. Behovet av individuell dosanpassning och rutinmässig övervakning av behandlingen med warfarin på grund av det snäva terapeutiska fönstret, utgör också en belastning både på patientens livskvalitet och på sjukvården.

Trombinhämning
Bortsett från två andra kumarinderivat som kan fås genom licensförskrivning är warfarin ensam herre på täppan i kategorin perorala antikoagulantia och på en rad indikationsområden. Inom ett par år kommer dock, om allt går enligt planerna, konkurrens i form av Astrazenecas nya direkta trombinhämmare ximelegatran (Exanta). Preparatet som tagits fram vid Astrazeneca i Mölndal blir sannolikt det första på marknaden med en direkt hämmande effekt på trombin, ett centralt enzym i det sista steget vid blodets koagulering. Vid sidan av den nya "superstatinen" Crestor är Exanta ett av Astrazenecas största framtidshopp i pipeline för närvarande.

Preparatet har en bred indikationsfront och över 15 000 patienter i 30 länder deltar i kliniska prövningar. Exanta utvärderas bland annat som behandling av djup ventrombos samt efter hjärtinfarkt. Preparatet testas också i fas III på flera förebyggande indikationer; till exempel profylax mot djup ventrombos och lungemboli efter höftleds- eller knäledsbyte. Den tilltänkta huvudindikationen är dock profylax mot stroke hos patienter med förmaksflimmer. Här kommer data från fas II-studier att presenteras vid European Society of Cardiology- kongressen i Stockholm i september.

I de pågående kliniska studierna av Exanta används en standardiserad dos och ingen monitorering av koaguleringen görs – stora potentiella fördelar jämfört med warfarin. Dessutom har de hittills genomförda interaktionsstudierna inte visat på några interaktioner med födoämnen eller andra läkemedel.

–En kvalificerad gissning är att Exanta finns på marknaden under 2003, säger Annica Siewert-Delle, medicinsk rådgivare på Astrazeneca.

Under våren dog tre unga flickor, 14, 16 och 19 år gamla, efter att ha ätit p-piller. De två yngsta avled hastigt efter att ha ramlat ihop med andnings-och cirkulationsstillestånd. Den tredje skickades hem och avled nästa kväll. Alla hade blodproppar i lungorna.

16-åringen visade sig tillhöra flera riskgrupper – hon var rökare och mamman hade haft blodproppar – och borde aldrig ha fått p-piller. Fallet med 14-åringen utreddes av Socialstyrelsen som bedömde att ingen gjort något fel, eftersom flickan inte tillhörde någon av de kända riskgrupperna. Även det tredje fallet är anmält till Socialstyrelsen.

Det fick Läkemedelsverket att gå ut med en påminnelse om att p-piller inte ska skrivas ut till kvinnor som tillhör någon riskgrupp. TV4:s Kalla Fakta visade i ett program i våras att det förekommer att unga flickor får p-piller utskrivet utan att tillfrågas om riskfaktorer.

Men alla riskfall skulle ändå inte upptäckas: ungefär hälften av alla kvinnor som fått blodproppar tillhör ingen känd riskgrupp. Därför inleder Läkemedelsverket efter nyår en stor treårig studie där 1300 kvinnor från hela landet som fått blodpropp jämförs med lika många friska kvinnor.

– Vi vill ta reda på varför och vilka unga kvinnor som drabbas av blodpropp när de tar p-piller. Blodlevringssystemet överreagerar hos vissa kvinnor och vi vet inte varför. Det är helt oacceptabelt att unga friska kvinnor blir sjuka, säger Ingemar Persson, chef för biverkningsenheten på Läkemedelsverket och den som tagit initiativ till studien.

Han menar att det troligen både är yttre faktorer, som läkemedel, risksituationer och livshändelser och inre, genetiska egenskaper som samverkar. Kvinnorna kommer att gå igenom ett omfattande frågepaket om livsstil och hälsa. De kommer också att lämna blodprover ur vilka DNA ska framställas och egenskaper hos enskilda gener analyseras. Sådana analyser har blivit möjliga först nu, i och med genforskningens framsteg.

Idén om preventivmedel i form av hormoner föddes redan på 20-talet och på 50-talet gjordes de första experimenten på fattiga puertoricanska kvinnor.1961 blev p-pillret godkänt i USA och tre år senare kom det till Sverige.

Snart stod det klart att p-pillren inte enbart var en välsignelse utan kunde orsaka en lång rad biverkningar. Kritiken mot läkemedelsindustrin var periodvis mycket stark. Idag talar man hellre om riskkvinnor – och flyttar därmed över ansvaret för biverkningar från läkemedlet till kvinnan. Risker med graviditeter och aborter framhålls som större än risker med p-piller.

Stora värden står på spel. Ett läkemedel som kan ges till friska kvinnor under trettio år av deras liv, skapar stora möjligheter till förtjänster.1999 öppnades dessutom en ny marknad i Japan där p-piller tidigare var förbjudna.

De så kallade tredje generationens p-piller, som förutom östrogen innehåller ett nytt sorts gestagen eller gulkroppshormon, har länge varit omtvistade. Hösten 1995 kom fyra studier gjorda av bland annat forskare från WHO som hävdade att de nya p-pillren fördubblade risken för blodpropp. Det ledde till att engelska läkemedelsverket begränsade pillrens användning och det tyska verket toppade all utskrivning av preparaten till kvinnor under trettio år.

I januari 1997 kom en ny engelsk undersökning som hävdade motsatsen: risken är inte högre med de nya pillren. Misstaget sades vara att man i de tidigare undersökningarna inte räknat bort kvinnor med kända riskfaktorer. Men det finns forskare, bland dem professor Frits R Rosendaal vid Leidens universitetssjukhus i Holland som anser att de ursprungliga resultaten stämmer. Samma sak hävdar en annan holländsk forskargrupp som nyligen presenterade en metaanalys, en statistisk sammanställning, av femton vetenskapliga studier.

EMEA, EU:s organ för utvärdering av läkemedel, gör nu en egen granskning av tio–femton olika studier där man också bedömer studiernas kvalité. När den är klar i höst förväntas EMEA utfärda gemensamma rekommendationer för p-pillerförskrivning för alla femton EU-länderna. Det innebär att granskningen kan få stor betydelse för läkemedelsbolagen, ifall vissa sorters p-piller kommer att rekommenderas framför andra.

PREVENTIVMEDEL Under det första halvåret har p-pillerförsäljningen mätt i dygnsdoser jämfört med motsvarande tidsperiod förra året minskat något visar statistik från Apoteket AB. I snitt har den sjunkit med knappt tre procent jämfört med samma tid förra året. Störst är minskningen i Norrbottens län och Gotland där minskning är åtta procent. Minst i Jämtland där ingen förändring har skett under perioden.

Jämfört med åren 1996 till 2000 är minskningen ett trendbrott då användningen har ökat. Det har även skett en förändring i vilka piller som används. Kombinerade p-piller används mindre medan användningen av minipiller ökar.

RETURER Alla patienter som har mer än hälften kvar av sina Lipobay-medicin får pengar tillbaks. Det lovar Apotekets informationschef Thony Björk. Apoteket har även varit i kontakt med Bayer, som tillverkar Lipobay, för att i sin tur få pengarna tillbaks.

De som har oöppnade förpackningar hemma får tillbaka hela summan som de har betalat, säger Thony Björk.

Däremot, om förpackningen är påbörjad men har mer än hälften kvar får patienten tillbaka hälften. Förpackningar som innehåller mindre än hälften får patienten inget för. Patienter ska tänka på att ta med sig kvittot för att få pengarna tillbaka.

REKOMMENDATION National Institute for Clinical Excellence, NICE, publicerade i slutet av juli sina nya riktlinjer om hur cox-2-hämmare bör användas vid reumatisk ledsjukdom.

De selektiva cox 2-hämmarna ska inte användas rutinmässigt. De ska endast ges till patienter, i stället för vanliga NSAID-preparat, som har hög risk för magblödningar, särskilt patienter över 65 år. Cox-2-hämmarna bör bara förskrivas när det finns en visad klinisk nytta och långtidsanvändning bör undvikas.

Patienter med hjärtkärlsjukdom ska inte ges cox-2-hämmare, eftersom dessa patienter ofta får ASA. Risken för magblödningar ökar i kombination med cox-2hämmare.

I Sverige finns två selektiva cox 2-hämmare registrerade, celecoxib (Celebra)och rofecoxib (Vioxx). I NICE:s undersökning ingick även etodolak (ej registrerad i Sverige)och meloxikam (Mobic).

I slutet av juli godkände amerikanska Food and Drug Administration (FDA) Pharmacias tillväxthormon Genotropin (somatropin) som långtidsbehandling av tillväxtstörningar hos i övrigt friska barn, om de ännu vid två års ålder inte nått upp till normalintervallet.

En triumf för företaget, som nu erhåller ett kraftigt utökat indikationsområde för Genotropin på en stor marknad.

Beslutet är dock kontroversiellt och den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA har tidigare avslagit en ansökan om indikationsutvidgning från Pharmacia.

Uppgifterna om hur många barn som kan bli aktuella för behandling varierar. Enligt Pharmacia uppfyller tre procent av barnen i USA de amerikanska kriterierna för SGA (Small for Gestational Age).

Av dessa uppnår cirka tio procent inte normal längd före två års ålder, och dessa ? uppemot 150 000 nu levande barn ? skulle alltså kunna komma i fråga för behandling.