? Skyll inte på läkemedlet. Det är troligare att generna är problemet.
Genetikprofessor Wendell Weber, University of Michigan Medical School, tycker att vi lätt glömmer de negativa effekter som läkemedel kan ha på genetiskt känsliga individer.
? Genetiska skillnader är den viktigaste orsaken till
att läkemedelssvaret varierar mellan olika människor, säger Weber.
? Med farmakogenomik, studiet av polymorfismer i hela genomet, kan vi hitta de genetiska variationer som påverkar läkemedelseffekten.
Konferensens hjälte var tveklöst Craig Venter. I egenskap av företaget Celeras grundare tog han åt sig en stor del av äran av arvsmassans kartläggning. När hans sista föreläsning ? för att inte säga föreställning ? var över, strömmade åhörarna upp på scenen med den nypublicerade genkartan i högsta hugg. Och den leende smokingklädde Venter klottrade om och om igen ner sin autograf bland basparen. Den som inte visste bättre kunde nästan tro att det var han som uppfunnit genomet.
Dessa läkemedel kan förhoppningsvis användas för att behandla astma, artrit och hudsjukdomar men även för att minska incidensen av hjärt-kärlsjukdomar, neurodegenerativa sjukdomar och vissa typer av cancer.
? Trots att större delen av den biologiska forskningen inriktar sig på nukleinsyror och proteiner har det långsamt visat sig att olika bioaktiva lipider bidrar både vid många normala fysiologiska reaktioner och vid vanliga sjukdomar som ateroskleros och cancer, säger professor Edward Goetzl, University of California Medical Center i San Francisco.
? Sådana lipiders egenskaper och antal påverkas av diet, fysisk aktivitet och medicinering.
Kunskap om hur lipider binds och påverkar celler ligger till exempel bakom utvecklingen av de leukotrienantagonister som används vid astmabehandling.
Mycket tyder på att PAF, phospholipid platelet activating factor, har betydelse såväl för kardiovaskulär och immunologisk biologi som för neuro- och cancerbiologin.
Bioaktiva lipider kan påverka celltillväxt direkt genom att stimulera transkriptionen och indirekt genom att uppreglera proteintillväxtfaktorer och deras receptorer.
? Genom att lära oss att hantera dessa lipider kan vi påverka cellernas funktion, säger Edward Goetzl.
Han anser att läkemedel baserade på ökad kunskap om lipider bör ha hög biotillgänglighet och orsaka få biverkningar. Dessutom bör risken för allvarliga interaktioner med andra läkemedel vara liten.
? Vi är inte så speciella som vi tror. Tvärtom har vi en hel del främmande celler i kroppen, säger Lee Nelson, reumatolog vid Fred Hutchinson Research Center i Seattle.
? Dessa celler kan bidra till att vi utvecklar de sjukdomar som vi brukar kalla autoimmuna.
Under graviditeten byter mor och foster celler med varandra. Dessa celler försvinner inte ur kroppen i samband med förlossningen. I stället lever fostercellerna kvar i åtskilliga år i moderns kropp.
? Vi har hittat celler från sonen 10, 20, 30 år efter att en kvinna har fött en pojke, säger Lee Nelson.
Vid autoimmuna sjukdomar angriper, enligt det klassiska sättet att se, kroppens egna celler den egna vävnaden.
? Men kanske är sjukdomarna inte uteslutande autoimmuna. Det kan vara så att kroppens försvar angriper de främmande cellerna.
Det är HLA-molekylerna som avgör vad som är främmande och vad som inte är det. Om kvinnans barn är lika henne själv, det vill säga om de har HLA som inte skiljer sig så mycket, ökar risken för sjukdom hos modern. Det är främst HLA-DRB1 som tycks vara inblandat vid autoimmunitet.
Det finns en transgenerationell effekt på så sätt att celler från mormodern kan gå över till barnbarnet via modern. Om barnbarnet är likt mormodern ökar risken för att modern ska drabbas av någon autoimmun sjukdom.
Yngre barn kan ärva celler från sina äldre syskon via modern och tvillingar kan ärva direkt av varandra. Blodtransfusion är ett annat sätt att överföra celler.
Cellutbytet med fostret skulle kunna förklara varför kvinnor utgör tre fjärdedelar av alla som drabbas av autoimmuna sjukdomar. Det kan också förklara varför en kvinna kan drabbas av MS om hennes mor har reumatoid artrit eller vice versa.
? Förutsättningen att få sjukdomen ärvs, men det behöver inte vara samma sjukdom som utvecklas.
I dag behandlar olika specialiteter i första hand symtomen och missar därför lätt sambandet mellan de olika autoimmuna sjukdomarna.
Genom att slå ut de främmande cellerna i kroppen skulle dessa sjukdomar kunna behandlas framgångsrikt tror Lee Nelson.
? Målstyrda antikroppar laddade med toxin skulle kunna oskadliggöra cellerna.
Superläkemedlen är de välkända tetracyklinerna, substanser som visat sig vara mycket mer än antibiotika.
Redan för 20 år sedan konstaterade amerikanska forskare
att tetracyklin har förmåga att hämma det kollagennedbrytande enzymet kollagenas. Kollagenas produceras i stora mängder vid ett antal sjukdomar som bryter ner vävnad.
Kunskapen ledde till ett antal försök att skapa nya läkemedel mot bindvävsnedbrytande sjukdomar.
Ett av de inledande experimenten gick ut på att ge tetracyklin till råttor med experimentellt utlöst typ 1-diabetes. Målet var att undersöka om man genom att slå ut bakterier i munhålan också kunde minska den sjukligt höga kollagenasaktiviteten i tandköttet.
Reducerar enzymaktivitet
? Det visade sig att tetracyklin reducerade enzymaktiviteten både hos råttor med bakterier i munhålan och hos kontrollgruppen av bakteriefria råttor, säger Lorne Golub, State University of New York at Stony Brook, som ledde studien.
Detta var första gången som man kunde visa att tetracykliner hämmar aktiviteten hos kollagenas oberoende av läkemedlets antimikrobiella aktivitet.
Senare försök tyder på att det inte bara är tänderna som mår bättre hos diabetiker som behandlas. Medlet tycks också påverka blodkärlen positivt och minska risken för ateroskleros.
Det visade sig snart att tetracyklin in vitro hämmar kollagenas och liknande matrix metalloproteinaser, MMP:s, från akut och kroniskt inflammatoriska celler, cancerceller, tandköttsvävnad från människa och råtta och ledvävnad från människa och råtta med artrit.
? Vi studerade tio tetracyklinanaloger som modifierats kemiskt för att eliminera deras antibiotiska och antimikrobiella effekt.
? Nio av dem behöll sin MMP-hämmande effekt, säger Golub.
Det visade sig att läkemedlen hämmar MMP och vävnadsnedbrytning av flera olika skäl.
För det första kan tetracyklin binda till kalcium- och zinkjoner i MMP-molekyler. Dessa joner behövs för att MMP ska kunna fungera.
För det andra hejdas aktiveringen av de former som föregår enzymet, så kallade pro-MMP. Därigenom nedregleras också produktionen av MMP.
För det tredje skyddar tetracyklin också den kroppsegna proteashämmaren från MMP-attacker. Detta gör att läkemedlet indirekt hämmar serinproteaser och den vägen stoppar spjälkningen av protein.
? Kliniska studier på människa har nyligen visat en minskad nedbrytning av bindväv vid parodontit, vid sterila sår på hornhinna, vid reumatoid artrit och osteoartrit, vid aortaaneurism i buken och vid cancer, berättar Lorne Golub.
Första läkemedlet
Studiernas positiva resultat har lett till att FDA godkänt det första systemiska läkemedlet mot parodontit. Medlet, en subantimikrobiell doxycyklin, kallas Periostat och är mer potent som enzymhämmare än ursprungsmolekylen.
? Nu pågår kliniska försök i fas I på cancerpatienter som inte reagerar på traditionell terapi med en annan av de modifierade tetracyklinerna, säger Golub.
Mer än hälften av en grupp på 18 patienter med långt framskridet Kaposis sarkom har visat sig reagera bra på behandlingen. Hos en har tumörerna helt försvunnit. Effekten förefaller bero på att tetracyklin hämmar ett ämne som har betydelse för angiogenesen.
Eftersom tetracyklinerna modifierats så att de inte längre fungerar som antibiotika är risken för resistensutveckling obefintlig enligt forskarna.
Det är ett välkänt faktum att vissa personer är mer mottagliga för infektioner än andra. Som någon läkare uttryckt det; ?Tio procent av mina patienter verkar få 90 procent av alla infektioner?.
Den iakttagelsen har även bekräftats i vissa studier och flera vanliga variationer i immunsystemet har kopplats till infektionskänsligheten.
Luftvägsinfektion är bland de vanligaste infektionerna hos barn. Kända riskfaktorer som att vara trångbodd och vistas bland många barn förklarar bara en del av den förhöjda risken.
En dansk studie som nyligen publicerades i JAMA har undersökt sambandet mellan luftvägsinfektioner och ett serumprotein som man tror spelar en viktig roll i det naturliga immunsystemet, det så kallade ?mannosbindande lektinet? (MBL). En enda gen MBL2 på kromosom 10 kodar för MBL.
Studien gjordes på 252 barn yngre än två år som följdes upp varje vecka under två år. Resultatet tyder på att brist på MBL spelar en viktig roll i motståndskraft mot infektioner, särskilt under den känsliga tiden i barnets utveckling mellan 6 till 17 månader, när det adaptiva immunsystemet är outvecklat.
Virala infektioner
Samma samband har inte hittats hos äldre barn eller hos vuxna. Men forskarna menar att brist på MBL hos vuxna kan påverka svårighetsgraden hos olika sjukdomar. Det kan till exempel göra att man drabbas hårdare av cystisk fibros eller reumatoid artrit.
Sambandet till MBL verkar primärt gälla virala infektioner medan bakteriella infektioner har ett mycket svagare samband.
Det verkar också som om den genetiska avvikelsen varierar mellan olika populationer. Studier har visat att MBL förekommer hos 38 procent av den vita befolkningen, hos 48 procent av den svarta befolkningen men bara i 20 procent bland eskimåer.
Forskare i USA ska inom kort starta fas II-studier med en teknik som går ut på att implantera nervceller till hjärnan på strokepatienter för att mildra symtomen av sjukdomen.
Forskarna använder inte samma teknik som vid Parkinsons sjukdom ? istället för fostervävnad använder man humana nervceller. Tekniken går ut på att implantera så kallade LBS-neuron, som kommer från en human cancercellinje. Man hoppas att cellerna ska differentiera sig i hjärnan och forma funktionella synapser. Behandlingen görs för att reparera motoriska och kognitiva funktioner.
En tidigare fas I-studie visar att metoden är säker och att hälften av de 12 patienterna ett år efter transplantationen uppvisade förbättring av motoriska funktioner.
(Scrip 2001; 2627:27)
Det har utförts flera försök med transplantation av nervceller från foster till patienter med Parkinsons sjukdom, både i Sverige och utomlands. Metoden är etiskt omdiskuterad men resultaten är i flera fall framgångsrika. De motoriska symtomen vid Parkinsons sjukdom, som muskelstelhet, bradykinesi och skakningar, beror
på en progressiv förlust av dopaminneuron i hjärnan.
En amerikansk studie som nyligen publicerades i NEJM är den första som jämfört en transplanterad grupp med en obehandlad kontrollgrupp. I studien fick 20 patienter fostervävnad från embryon aborterade 7 till
8 veckor efter befruktning och 20 patienter ingick i kontrollgruppen. Resultatet visar att de transplanterade neuronen överlever hos patienter med svår Parkinsons sjukdom, men att det bara var de yngre patienterna (under 60 år) som fick en signifikant minskning i stelhet och bradykinesier.
Studien visade också att behandlingen gav allvarliga biverkningar hos 15 procent av patienterna. Under det andra året efter transplantation fick dessa patienter återigen dyskinesier även efter reducering eller utsättande av levodopabehandling. Det är samma typ av biverkningar som vissa patienter får vid behandling med levodopa. Det tyder på att transplantation producerar ett relativt dopaminöverskott hos dessa patienter.
Användningen av placebo, som innebar att ett hål borrades i kraniet utan transplantation, har orsakat en livlig debatt. Visserligen fick de som ville i placebogruppen genomgå en ?riktig operation? när studien avslutades, men det etiska i metoden är fortfarande ifrågasatt.
(NEJM 2001; 344:710-9)
Glaxo Smithkline undersöker nya sätt att behandla fetma. Företaget har två läkemedel i tidiga kliniska försök. Det ena är en ß3-receptor agonist som stimulerar metabolismen i fettceller. Den andra är en kolecystokinin A-agonist som minskar aptiten.
De två läkemedlen skiljer sig från tidigare fetmaläkemedel genom att de inte verkar via centrala nervsystemet eller har de gastrointestinala biverkningar som läkemedel som reducerar fettabsorptionen.
Allt mer tyder på att lätt till måttlig alkoholkonsumtion har en viss skyddande effekt mot insjuknande i hjärtinfarkt. Nu visar en tysk studie att den skyddande effekten kan bero på en antiinflammatorisk verkan av alkohol i måttliga mängder.
Flera epidemiologiska studier har visat att risken för kranskärlssjukdom och slaganfall är högst för dem som har hög alkoholkonsumtion, lägre för dem som har låg till måttlig alkoholkonsumtion samt något högre igen för de grupper som inte dricker alkohol alls. Sambandet har beskrivits som en U-kurva.
Förutom förändringar i blodfetter som, ökade HDL-, kolesterol- och apolipoprotein A1-nivåer, har flera studier visat ett samband mellan alkoholkonsumtion och blodets koagulationsförmåga. Men tillgängliga data tyder på att det kan finnas andra mekanismer och tyska forskare har undersökt om det kan finnas en inflammatorisk koppling till den skyddande effekten.
Samband med inflammation
I en studie som publicerades i Lancet (2001;357:763-766) undersöktes sambandet mellan c-reaktivt protein (CRP) och alkoholkonsumtion hos 781 män och 995 kvinnor. CRP är ett blodäggviteämne som ökar vid inflammation. I studien fann man att nykterister och personer med hög alkoholkonsumtion hade högre koncentrationer av CRP än de med måttlig konsumtion. Sambandet var större för män än för kvinnor.
Forskarna drar slutsatsen att det kan vara en antiinflammatorisk verkan av alkohol som bidrar till sambandet mellan moderat alkoholkonsumtion och lägre kardiovaskulär dödlighet.
Inflammation och ateroskleros
Utgångspunkten för den tyska studien är att det finns allt fler bevis för att inflammation har en central roll vid ateroskleros. Olika riskfaktorer som ökad koncentration av LDL kolesterol, fria radikaler genererade genom rökning, hypertoni, dia-
betes, genetiska förändringar samt en kombination av dessa och andra hittills okända faktorer leder till ett karaktäristiskt inflammatoriskt svar.
I den här processen är olika typer av celler involverade som monocyter, makrofager, T-lymfocyter, mastceller samt proinflammatoriska molekyler som cytokiner och tillväxtfaktorer.
Förutom den lokala processen i artärväggen har man också kunnat koppla markörer för inflammation i blodet till kliniska fynd av ateroskleros.
Forskarna som gjort den tyska studien anser att interleukin-6, som är det viktigaste cytokinet i den akuta fasen av inflammatoriskt svar, kan vara den faktor som har störst betydelse för den skyddande effekten. Moderat alkoholkonsumtion verkar hämma produktionen av interleukin-6 och omvänt har man hittat höga koncentrationer av interleukin-6 och andra cytokiner vid alkoholrelaterad leversjukdom.
Svensk ståndpunkt
Vid en svensk alkoholkonferens arrangerad av Medicinska forskningsrådet för ett par år sedan drogs slutsatsen att det kan finnas skyddande effekter av lågt eller måttligt intag av alkohol på kranskärlssjukdom och slaganfall.
Professor Ulf de Faire, som är forskare och hjärt-kärl-läkare vid Karolinska sjukhuset, påpekar att den skyddande effekten bara gäller för personer över cirka 50 års ålder.
? Det går inte att extrapolera och påstå att effekten gäller andra grupper, säger han. Det kan också finnas fällor när man tolkar resultaten i de olika studierna. Den skyddande effekten av måttlig alkoholintag kan också beror på socioekonomiska eller psykologiska faktorer och dessa behöver klarläggas bättre.
Han tycker att teorin bakom den tyska studien är intressant och att det kan ligga något i att det skulle finnas ett inflammatoriskt samband.
? Men CRP är ett grovt mått på inflammatoriskt svar och sambandet måste studeras ytterligare, säger han. De två förhärskande teorierna är fortfarande att den skyddande effekten skulle bero på förändringar i HDL-kolesterol och/eller blodets koagulationsförmåga.
I bland annat Läkartidningen 10/01 marknadsförs Lanzo med en annons som domineras av rubriken ?VID BEHOV?. Enligt IGM är Nexium den enda protonpumpshämmare som har den doseringen godkänd och dokumenterad i produktresumén.
Annonsen ger enligt IGM intryck att även Lanzo nu skulle vara godkänd ur denna ?vid behov?-aspekt, något som IGM inte finner stöd för i Lanzos gällande produktresumé.
IGM noterar också att en del av Lanzos doseringsregim är utelämnad i annonsen.
Enligt artikel 2 får inte läkemedelsinformation innehålla andra indikationer och doseringar än de som Läkemedelsverket har godkänt. Varje antydan som strider däremot har enligt praxis betraktats strängt i tidigare ärenden hos IGM och NBL.
I rådande utformning strider annonsen mot artiklarna 2 och 4 i Regler för läkemedelsinformation. Företaget har därmed handlat i strid med god branschsed och åläggs att betala en IGM-avgift om 50 000 kr.
I Läkartidningen 5/01 marknadsförs Zanidip som ?en ny kalciumantagonist med vassa egenskaper och skonsamt anslag vid hypertoni?. IGM tycker att sådana påståenden skapar en jamförelsebild med andra kalciumantagonister och att dessa inte skulle besitta samma egenskaper. Därmed skulle Zanidip vara överlägsen andra kalciumantagonister. Eventuella referenser som styrker detta saknas i annonsen. Dessutom skriver Läkemedelsverket i sin värdering av Zanidip att detta ?tillför inget nytt.?
Godkänd indikation för Zanidip är ?lätt till måttlig essentiell hypertoni?, ej hypertoni i största allmänhet. Dessutom saknas godkänd indikation i annonsen vilket kan anses som försök till indikationsutvidgning enligt IGM.
I rådande utformning strider annonsen mot artiklarna 2, 4, 12 och 17 i Regler för läkemedelsinformation. Företaget har därmed handlat i strid med god branschsed och åläggs att betala en IGM-avgift om 50 000 kr.
Reminyl marknadsförs i en annons i Dagens Medicin 4/01 med rubriken ?För en varaktig värdighet för dem som lever med Alzheimers sjukdom?.
IGM anser att hela anslaget, med uppgifter att Reminyl dels har en ?varaktig effekt? och ?bevarar? kognitionen och ADL men även ?skyddar? mot tidiga BPSD-symtom, ger läsaren uppfattningen av att stå inför
ett genombrott i Alzheimerbehandlingen.
Vidare skriver IGM att påtalade uttryck är mycket kategoriska, överdrivna och svarar inte mot de måttliga effekter som uppnåddes vid värdering med ?intention-to-treat?-analys i de studier som inlämnades vid registreringsansökan. IGM veterligt är det ännu inte visat att någon av de tillgängliga läkemedlen läker demens av Alzheimers typ eller kan få en progress att (helt) avstanna.
IGM hänvisar också till Läkemedelsverkets värdering av Reminyl som avslutas med: ?Reminyl tillför effektmässigt inget nytt i förhållande till de två senaste godkända medlen Exelon och Aricept. De tre har samtliga blygsamma effekter?.
Annonsen ger därför ett överdrivet intryck av läkemedlets konstaterade effekter, i strid med artikel 4. NBL har tidigare i flera sammanhang betonat vikten av måttfullhet, särskilt vid introduktionen av nya mediciner.
I sitt svar till IGM bestrider Janssen Cilag samtliga anmärkningar. Bland annat hävdar företaget att Läkemedelsverket har en kritisk grundinställning till den grupp av läkemedel som Reminyl tillhör på grund av biverkningar för några och blygsam effekt av andra. Vidare tycker företaget att Läkemedelsverket har en generell inställning att ge läkemedel som kommer in som tredje, fjärde etc läkemedel i sin klass ett omdöme att det inte tillför något nytt.
IGM avslutar ärendet med att skriva att de korttidsstudier som föreligger i den godkända produktresumén inte kan läggas till grund för så vitt gående och kategoriska påståenden om ?varaktighet?, ?bevarar? och ?skyddar?.
IGM ifrågasätter inte att Reminyl har effekt, utan det sätt som dess effekter presenteras. De kategoriska påståenden som används i annonsen, utan några reservationer eller angivande av uppnådda resultat, förmedlar enligt IGM en helt annan och otillåten bild av läkemedlets effekt.
I rådande utformning strider annonsen mot artikel 4 (4.3) i Regler för läkemedelsinformation. Företaget har därmed handlat i strid med god branschsed och åläggs att betala en IGM-avgift om 50 000 kr.
En klinisk studie med det som kallas det första etniska läkemedlet, ett hjärtläkemedel för afrikanska amerikaner, ska startas i USA. Studier har visat att svarta i USA har större risk än vita att utveckla kronisk hjärtinsufficiens. De har inte heller lika stor nytta av behandling med ACE-hämmare. Nu har ett företag i USA (NitroMed) tagit fram ett läkemedel kallat BiDil som ska prövas i en klinisk studie med enbart svarta.
Ett barn i norra Sverige som behandlades med cetirizin (Zyrlex) på grund av allergisk rhinokonjuktivit med klåda fick en kraftig leverreaktion som visade sig bero på anthistaminet. När läkemedlet sattes ut förbättrades leverstatusen och barnet blev helt återställt. I WHO:s internationella biverkningsregister finns ett åttiotal rapporter rörande cetirizinbehandling och leverpåverkan.
Betablockeraren propranolol har i en studie visat sig mildra abstinenssymtom hos missbrukare av kokain. Forskarna som redovisar sina fynd i aprilnumret av den amerikanska tidskriften Drug and Alcohol Dependence, menar att förklaringen troligen är propranolols adrenalinblockerande effekt. Studien var en dubbelblind test under åtta veckor, 108 personer beroende av kokain deltog.
