Månads arkivering juni 2001

Det är känt att AII-antagonisterna sänker blodtrycker lika bra som andra hypertonipreparat, att de har effekt hos patienter med hjärtsvikt och positiva njureffekter har diskuterats och nu bekräftats. Men vi vet fortfarande inte om AII-antagonisterna är bättre än ACE-hämmarna, den preparatgrupp som fram till nu har mest dokumentation inom området njurprotektion. ACE-hämmarna lisinorpil och captopril har ?Begynnande diabetesnefropati hos patienter med typ II-diabetes och hypertoni? respektive ?Diabetesrelaterad nefropati? som indikationer. För att kunna göra en vettig jämförelse borde studierna ha gjorts mot dessa istället för mot placebo och amlodipin.

Frågan kvarstår därför om preparatgrupperna är likvärdiga eller ej ur kardiovaskulär, hemodynamisk, metabol och nefroprotektiv synpunkt. En direkt jämförelse hade gett kvalitativa resultat som hade kunnat vägleda läkaren i sitt val av läkemedel. Nu får läkaren ännu en klass att använda men ingen information om den är bättre eller sämre än de andra.

En rad stora kliniska studier pågår dock för att ytterligare belysa den kliniska nyttan av angiotensin II-antagonister inom en rad viktiga områden.

Hos en tredjedel av alla män som fått en cancerdiagnos är modertumören lokaliserad till den valnötsstora körteln prostata som omsluter den övre delen av urinröret. Totalt sett är prostatacancer den vanligaste cancersjukdomen i västerlandet. ? Det är något i vår livsstil som gör att prostatacancer, liksom bröst- och tarmcancer, är vanligare i västvärlden än på andra håll, till exempel i Östasien. Det verkar vara optimalt att leva som kineserna gör om man vill undvika prostatacancer, säger Per-Anders Abrahamsson, professor och chef för urologiska avdelningen vid universitetssjukhuset i Lund. Sjukdomen blir dessutom ? även om man bortser från den ökade medelåldern ? allt vanligare. I fjol noterades 7 000 nya fall i Sverige, i år beräknas vi nå 7 500 och inom tio år spås en ökning på minst 50 procent från dagens nivå. En del av ökningen beror dock sannolikt på den förbättrade diagnostiken och en ökad kännedom om denna.

?Mannens bröstcancer?
I likhet med det kvinnliga bröstet är prostatan ett hormonberoende organ, och därför kallas prostatacancer ibland ?mannens bröstcancer?. I Sverige har dock, till skillnad från USA och vissa andra länder, den manliga sjukdomen fått begränsat utrymme i den offentliga debatten. Ett antal prostata-nyheter har visserligen kablats ut under det senaste halvåret, men tidigare har såväl massmedier som beslutsfattare oftare fördjupat sig i problematiken kring bröstcancer och mammografins vara eller icke vara.

En av flera tänkbara förklaringar till tystnaden är den felaktiga uppfattningen att prostatacancer är en ganska ofarlig sjukdom. ? En man av tio får diagnosen prostatacancer under sin livstid och hälften av dessa avlider i sjukdomen. Risken att avlida är därmed i paritet med den som gäller för bröstcancer. Av de som får diagnosen före 60 dör faktiskt över 80 procent av sin prostatacancer, säger Per-Anders Abrahamsson.

En annan möjlig förklaring till stiltjen är att männen som drabbas av prostatacancer i medeltal är äldre ? och därmed röstsvagare ? än kvinnor som får diagnosen bröstcancer. Flertalet drabbade män är mycket riktigt över 70 när de får sitt sjukdomsbesked, även om genomsnittsåldern vid diagnostillfället håller på att sjunka. En utbredd uppfattning är också att män generellt har svårare att tala om sin sjukdom än kvinnor i motsvarande situation.

Splittrad front
Dessa omständigheter kan också delvis förklara att de svenska patientföreningarna på prostataområdet hittills varit jämförelsevis små och splittrade.

? Men nu är vi är mitt uppe i en stor förändring, man kan kalla det en ketchupeffekt. Allt fler har hört talas om sjukdomen, allt fler känner till att det finns ett enkelt test och allt fler utnyttjar denna möjlighet. Det faktum att fler testar sig har gjort att vi kunnat se en stadieförskjutning i riktning mot mer begränsad och behandlingsbar sjukdom, säger Per-Anders Abrahamsson.

Låg specificitet
Testet görs enkelt via ett blodprov och mäter prostataspecifikt antigen, PSA, ett protein som utsöndras i prostatan och i regel läcker ut i blodbanan i större mängder vid prostatacancer. Metoden revolutionerade prostatadiagnostiken i början av 1990-talet och var den direkta orsaken till införandet av allmän screening i USA (se följande artikel).

Den största nackdelen med PSA-mätning är, liksom för mycket annan diagnostik på cancerområdet, testets låga specificitet. Tidigare var uppemot fyra av fem positiva PSA-svar falska, vilket gjorde att akronymen ibland fick den alternativa uttydningen ?patientstress-aktivator?. På senare tid har dock testet förfinats; positiva svar är idag korrekta i uppemot hälften av fallen. Nyligen visade en avhandling av Gabriel Sandblom, urolog vid universitetssjukhuset i Linköping, att vissa landsting spårar och behandlar prostatacancer i betydligt högre grad än andra. Diagnosen är exempelvis betydligt vanligare i Skåne och i Uppsala län än på andra håll.

En förklaring till de relativt många upptäckta fallen i Skåne är att man häromåret i sitt regionala vårdprogram sänkte PSA-gränsvärdet från 4 ng/ml, som rekommenderas i större delen av landet samt i Socialstyrelsens MARS-dokument från i fjol, till 3. Orsaken var bland annat att en studie från Göteborg visat att uppemot 25 procent av alla cancerfall upptäcks i intervallet 3-4.

Få bevis för prevention
Höga halter av manligt könshormon är en känd riskfaktor för att utveckla prostatacancer. Svarta män som i genomsnitt har högre testosteronnivåer än vita löper därför större risk att få prostatacancer och i USA rekommenderas de att kontrollera sig tidigare.

Dessutom tycks män med lätt övervikt löpa större risk att utveckla prostatacancer än magra eller kraftigt överviktiga män, enligt en aktuell studie från forskare vid Umeå universitet. En rad åtgärder har framförts som påståtts kunna förebygga prostatacancer, till exempel intag av fisk, vitamin A, D och E, selen, tillförsel av antikärlnybildande faktorer, läkemedlet finasterid eller fytoöstrogener som bland annat finns i fullkorn och soja.

? Konkreta evidens saknas dock på det hela taget och några allmänna rekommendationer är knappast att vänta på flera år, säger Per-Anders Abrahamsson.

Finasterid ifrågasatt
Intressanta rön kom dock nyligen från professor Jan-Åke Gustafssons forskargrupp vid Karolinska institutet/Novum. Gruppen visade att frånvaro av beta-östogenreceptorn i prostata hos försöksdjur tycks leda till onormal tillväxt av körteln som kan leda till tumörer. Detta stöder teorin att östrogenliknande substanser som binder till betareceptorn, till exempel det av gruppen identifierade kroppsegna ämnet 3-beta-adiol, kan ha en skyddande effekt mot prostatacancer.

Studien publicerades i tidskriften PNAS i maj och refererades nyligen i Svenska Dagbladet.

Det etablerade BPH-läkemedlet finasterid (Proscar) förhindrar dock bildningen av 3-beta-adiol vilket enligt Gustafsson gör att medlet snarare borde öka risken för prostatacancer än förhindra sjukdomen. Företaget bakom finasterid, MSD, bestred dock detta påstående i ett pressutskick dagen efter SvD-artikeln med hänvisning till resultat från laboratoriestudier och det faktum att den sedan sju år pågående PCPT-studien, som drivs av amerikanska National Cancer Institute och utvärderar finasterid vid prostatacancer, inte avbrutits.

Råg i ryggen
Fiberrik kost har också föreslagits ha en skyddande effekt; vissa data tyder på att rågbröd kan ha positiva egenskaper. I isolerade byar i Finland där befolkningen i hög grad livnärt sig på rågbaserad föda har man kunnat konstatera en mycket låg frekvens av prostatacancer.

Per-Anders Abrahamsson hoppas kunna starta en studie i Malmö till hösten för att utvärdera den eventuella skyddande effekten av rågbröd. I Malmö studerar också professor Göran Berglund och medarbetare en väldokumenterad kohort på 25 000 patienter där kostparametrar och incidens i olika cancersjukdomar ? däribland prostatacancer ? kartläggs.

Pensionerad förgrundsfigur
Svensk forskning inom prostatacancerområdet har genom åren vunnit stor respekt internationellt, inte minst tack vare den nyligen pensionerade docenten och överläkaren vid Karolinska sjukhuset Per-Olov Hedlund. Han är mannen bakom den unika konstellationen SPCG, Scandinavian Prostatic Cancer Group, och dess stiftelse som bland annat finansierar omfattande multicenterstudier.

Per-Olov Hedlund är nu koordinator för den stora SPCG-5 studien, där 65 kliniker i de nordiska länderna jämför östrogenbehandling med total androgenblockad (se sidan 33) hos patienter med prostatacancer. Enligt preliminära resultat tycks östrogen, som är betydligt billigare, vara minst lika effektivt.

Karl Swedberg är en av flera Göteborgsläkare som har varit med och forskat fram mycket av den dokumentation som i dag styrker betablockarnas position för att behandla hjärtsvikt. Han är professor vid medicinkliniken på Sahlgrenska universitetssjukhuset/Östra i Göteborg.

? För bara några veckor sedan skickade vi in de nya europeiska riktlinjerna för behandling av hjärtsvikt. De trycks och publiceras i augusti, berättar han.

En skillnad mot de gamla riktlinjerna är att just betablockad har blivit ytterligare dokumenterat och nu rekommenderas starkt. Det är framför allt patienter med nedsatt systolisk funktion, med eller utan hjärtsvikt, som tjänar på att få betablockad.

? I dag kan vi gå ut med en bred rekommendation till den här patientgruppen. Behandlingseffekten är relativt sätt lika stor i alla betablockarstudier, men eftersom risken ökar med ökad svårighetsgrad, så ökar den absoluta behandlingseffekten ju sjukare patienterna är, säger Karl Swedberg.

Oerhört effektiv behandling
Den relativa effekten på mortalitet och morbiditet ligger i de olika studierna på mellan 30 och 40 procent. Men eftersom behandlingen har extra stor effekt på extra sjuka patienter får man också stora absoluta förändringar.

? Det är få behandlingar som kommer upp i såna höga siffror. Det är en oerhört effektiv behandling. Den enda studien som har visat ett bättre resultat än den nyligen publicerade Copernicus är Consensus, där ännu sjukare patienter behandlades och då med ACE-hämmare, säger Karl Swedberg.

Ända sedan 1979 har andelen personer med hjärtsvikt som har fått betablockad aldrig överstigit 6 procent.

? Det är angeläget att vi uppmärksammar att det finns väldigt effektiv behandling på alldeles klara indikationer. Vi måste prioritera de patienter där vi kan göra verklig nytta. Angående betablockad vid hjärtsvikt finns det tydliga data som visar att det dessutom är en kostnadseffektiv behandling.

Ta hjälp av sköterskan
Bland många läkare finns en skepsis till betablockad vid hjärtsvikt. Men Karl Swedberg tycker att den vanlige allmänläkaren kan behandla de flesta sviktpatienterna med betablockad.

? Patienter med riktigt svåra symptom (NYHA-klass III-IV), med nedsatt njurfunktion eller med lågt blodtryck kan behöva en bedömning av en specialist. Men i övrigt tolereras behandlingen väldigt väl och bör och kan hanteras av allmänläkaren.

Han ser gärna att läkaren tar hjälp av sköterskebaserade mottagningar och att man strävar efter en mer strukturerad behandling av sviktpatienter, liknanden den som finns för diabetiker och astmatiker. Ett lämpligt sätt att börja behandlingen är med små doser och att sikta på en insättningsperiod på upp till ett halvår.

? Det är också viktigt att tänka på att hjärtsvikt är en sjukdom med varierande symptomatologi. Starta därför med låg dos för att vänja kroppen.

Ett stort problem med hjärtsviktsbehandling är att det inte är lika enkelt att sätta in som annan behandling. Man har en inställningsperiod som kräver extra besök. Men Karl Swedberg anser att det inte får rättfärdiga att patienter inte får en effektiv behandling.

? Det är angeläget att vi uppmärksammar att det finns väldigt effektiv behandling på alldeles klara indikationer. Det är angeläget att prioritera de patienter där vi kan göra verklig nytta.

I dag finns mycket och stark dokumentation som talar för att betablockad ska ges till hjärtsviktspatienter. De vetenskapliga studierna har visat positiva effekter på morbiditet och mortalitet när de ges som tillägg till konventionell behandling, det vill säga diuretika och ACE-hämmare. Nyligen, den 31 maj 2001, publicerades i New England Journal of Medicine ytterligare två studier, Best och Copernicus, som bekräftar betablockarnas ställning vid hjärtsvikt. Men det har tagit runt 25 år att komma dit vi står i dag.

Ett stort internationellt hjärtcenter är Göteborg, där läkare från Sahlgrenska sjukhuset utvecklat grundläggande principer runt metoprolol, till stor del i samarbete med Astra. Arbetet resulterade i flera studier som visade positiva effekter hos patienter som fick betablockad efter hjärtinfarkt. Hos de patienter som dessutom hade hjärtsvikt eller stora infarkter blev effekterna ännu större.

Dramatisk effekt på plötslig död
Forskarna kunde tidigt beskriva två olika effekter av behandling med betablockad; en akut effekt över dagar och en kronisk effekt som framträder mer successivt under veckor till månader.
Vid hjärtsvikt ökar sympatikustonus och den kroniska stimuleringen tycks inducera en mängd negativa effekter på hjärtat. Betablockad sänker hjärtfrekvensen vilket vid akut myokardischemi och hjärtinfarkt ger en minskad syrekonsumtion i hjärtat. Det kan tyckas märkligt eftersom den negativa inotropa effekten av betablockerare vid hjärtsvikt snarare borde ge en försämrad hjärtfunktion.

Effekten kan också uppnås genom att väggtensionen i hjärtat minskar.

Vidare är antiischemisk effekt, skydd från toxiska katekolamineffekter på myokardcellerna, uppreglering av betareceptorer i hjärtmuskeln samt förbättrad kronotrop/ inotrop relation andra tänkbara inslag.

Det är även möjligt med ett antiarytmiskt inslag i betablockadens effekt. I ett flertal publicerade studier har forskarna beskrivit
en dramatisk effekt på plötslig död/hjärtstillestånd med en sänkning på runt 40 procent.

Fler studier pågår, bland annat en europeisk där metoprolol och carvedilol jämförs mot varandra.

Vid ett första möte den 16-17 maj startade Sveriges första specialistutbildning i sjukvårdsfarmaci. Det är Föreningen för sjukhusfarmaci som kommer att driva utbildningen tillsammans med Apoteket AB och Uppsala universitet.

? Grundutbildningen ger en plattform för flera olika verksamheter. I och med denna utbildning vill vi strukturera hur man skaffar sig sin fortbildning inom sjukvårdsfarmaci, säger Astrid Forsström som är ordförande i Föreningen för sjukhusfarmaci inom Apotekarsocieteten.

Hon påpekar att man i diskussionerna har tittat på läkarnas ST-utbildning och annan sjukvårdspersonals vidareutbildning. Ett nära samarbete med sjukvården är en nödvändighet för att genomföra den här utbildningen.

? Vi vill att de som genomgår utbildningen snabbt ska bli en resurs för sjukvården.

Efter internationell modell
I de flesta länder i Europa finns det en specialistutbildning, förutom i Österrike. Danmark startar en liknande utbildning samtidigt som den svenska men väljer en mer formell universitetsmodell. Norge hade den modellen från början, men valde att gå över till en friare målstyrd modell, liknande den som används i Sverige i dag.

Tanken med den friare modellen är att studenterna själva plockar ihop olika teoretiska kurser, utbildningar och erfarenheter från tidigare arbetsplatser. I en målbeskrivning för utbildningen finns angivet vilka kursmoment och kunskaper som ska uppfyllas för att uppnå specialistkompetens.

Ett utbildningsråd finns tillsatt som bedömer eleverna, både vid ansökan, under tiden och vid slutexamination. Rådet ska också fungera som styrgrupp och kunna bedöma kvaliteten på de antagna och deras kurser

? Vi kommer att bygga upp en bank med olika kurser, både från universitet och andra kursgivare som kan ingå i utbildningen. Varje student formar själv sin studieplan utifrån målbeskrivningen. Kravet på dem som söker är apotekarexamen och minst ett år erfarenhet från apoteksarbete, säger Birgitta Karpesjö på Apotekarsocieteten som kommer att fungera som sekretariat för specialistutbildningen.

Till den första kullen sökte drygt 15 personer varav tolv antogs. Utbildningen omfattar totalt tre års praktiska och teoretiska heltidsstudier. Ett år är teori och praktik görs på godkända praktikplatser under handledning av godkänd handledare.

Kritik mot Apoteket AB
För de som arbetar inom Apoteket AB och blir antagna erbjuder Apoteket tjänstledighet med full lön, totalt sex terminer, för att genomföra specialistutbildningen. För att säkerställa att de anställda stannar kvar inom företaget, vill Apoteket att den anställde skriver på ett kontrakt där hon lovar att stanna kvar minst två år efter examen. Om inte kan hon bli återbetalningsskyldig av 3-6 månadslöner.

Avtalet har mötts med viss kritik, vilken bland annat består av att man binder upp sig för minst fem år inom företaget. På Apoteket AB har man ingen större förståelse för kritiken.

? Självklart vill vi att de som gått utbildningen stannar i företaget. Apoteket AB gör en stor investering med ett stort ekonomiskt åtagande. Avtalet ska ses som en förbindelse mellan oss och individen som ser till att Apoteket, som betalar utbildningen, får glädje av individens kunskaper, säger Annelie Öberg Reinolf, personaldirektör på Apoteket AB.

? Skulle avtalet ändå brytas i förtid får vi diskutera eventuella åtgärder med den anställde.

Annelie Öberg Reinolf ser mycket positivt på utbildningen och vad den kommer att ge, både för Apoteket och för personerna själva.

? Det här är spjutspetsfolk som kommer att arbeta med bättre läkemedelsanvändningen i sjukvården. Exakt på vilket sätt kommer att variera beroende på var personen arbetar.

Tillsammans med ett antal kollegor genomförde Roger Hällgren i början av 1990-talet en studie som visade en tydlig dygnsvariation av interleukin-6 (IL-6) hos patienter med reumatoid artrit.

? Idealet vore om det gick att hitta en läkemedelsberedning som fungerade som en tidsinställd kemisk bomb. Man tar den vid tio på kvällen och får den att brisera vid två på natten, säger Roger Hällgren, professor i reumatologi vid Akademiska sjukhuset i Uppsala.

Interleukiner tillhör cytokinerna som produceras i kroppen vid inflammationer. Vid ledgångsreumatism och andra autoimmuna sjukdomar slås immunförsvaret på av andra orsaker än normala. Det kan exempelvis vara en infekterad sårskada, varvid kroppen går till våldsamt angrepp på sig själv. Hos personer med ledgångsreumatism angrips ledhinnan som svullnar upp och kan växa in i leden och skada brosket. Det värker och blir svårt att böja lederna.

Symptomen är svårast på morgonen och följer en tydlig dygns- eller cirkadiansk rytm. Den är mycket välbekant hos de cirka 60 000 personer i Sverige, företrädesvis kvinnor över 50 år, som i dag lider av ledgångsreumatism.

? Undersökningen visade att den cirkadianska rytmen hos IL-6 på ett mycket tydligt och regelbundet sätt korresponderade med den cirkadianska rytmen för morgonsymptomen vid ledgångsreumatism, fortsätter Roger Hällgren.

Sedan mer än 50 år tillbaka är det väl känt att det kroppsegna hormonet kortison har en antiinflammatorisk funktion och lindrar symptomen vid bland annat ledgångsreumatism. Användningen av vad som i förstone betraktades som ett mirakelmedel begränsas dock av dess numera lika välkända, och ibland mycket svåra, biverkningar.

? Normalt ges tio till femton milligram kortison på morgonen till patienter med reumatoid artrit. Det är över gränsen för vad som anses skadligt och vår studie pekade dessutom på att tidpunkten inte var optimal. Produktionen av interleukiner har då redan börjat och nått sin topp, säger Roger Hällgren.

I en följande studie prövade Roger Hällgren och hans kolleger antagandet att om hänsyn togs till dygnsrytmerna för IL-6, och till symptom på ledgångsreumatism, skulle man genom att ändra på tidpunkten när kortisonet gavs till patienterna, få mycket gynnsamma effekter med en låg och dokumenterat rimligt ofarlig dos. Därför sänktes doserna av kortison till 5 milligram för kvinnor och 7,5 milligram för män.

Det visade sig att det optimala tillfället att ge kortison var vid klockan två på natten. Skillnaden i symptomlindring mellan de patienter som fick kortison på natten och de som fick det vid den konventionella tidpunkten var slående. Några i den förra gruppen blev helt symptomfria trots att dosen halverats mot brukligt. Genom att kortisonet gavs till dessa patienter före interleukinutbrottet, kunde de skadliga och plågsamma biverkningarna blockeras.

Roger Hällgrens resultat indikerar att den cirkadianska rytmen sannolikt har stor betydelse för hur vi, positivt eller negativt, reagerar på de aktiva kemiska substanserna i läkemedel. Det har även bekräftats genom studier av sambanden mellan biologisk dygnsrytm och terapieffekter avseende andra sjukdomar. Detta kan utnyttjas såväl för att ta fram nya som att förbättra befintliga läkemedel.

Skjuter brett och löst
Dagens läkemedel är ofta konstruerade så att de tas en eller två gånger per dygn och ?läcker? ut den aktiva kemiska substansen på en jämn och relativt låg nivå över längre tid. Avsikten är att inte ?slösa bort? effekten på en plötslig och stark men lika snabbt avklingande frisättning av läkemedlet.

För att inte missa målet skjuter man alltså brett och löst, i stället för exakt och skarpt. Det senare kan dock ha stora fördelar för patienten under förutsättning att skottet avlossas vid just den tidpunkt på dygnet då kroppens biokemiska aktivitet är gynnsammast i kombination med det tillförda preparatet. Problemet är att den tidpunkten många gånger infaller mitt i natten, såsom i fallet med reumatoid artrit.

Den kortisonsubstans som användes vid Roger Hällgrens uppföljande studie, prednisolon, är lika väl beprövad som billig. Ett ?tidsinställt? prednisolon skulle kunna bli en konkurrent eller åtminstone ett viktigt och mycket prisvärt komplement till TNF-alfa-hämmare som redan finns på marknaden. Kostnaden för en årsdos per patienten för dessa preparat ligger i intervallet 80 000-100 000 kronor, medan prednisolon som bulkvara har ett pris motsvarande cirka 200 kronor per år.

? Genom att ta hänsyn till den cirkadianska rytmen och synkronisera intaget eller frisättningen av ett läkemedel med den kroppsegna biokemiska aktiviteten, kan det exempelvis bli möjligt att gå ner i dos och få en förbättrad effekt med färre biverkningar, säger Evert Wallström, avgående VD för läkemedelsföretaget Conpharm i Uppsala.

Företaget har nu påbörjat försök med en patentsökt tablettkonstruktion som fungerar just som en tidsinställd bomb.

? Vi har sett att den fungerar i provrör. Nu gäller det att visa att konstruktionen fungerar vid praktisk klinisk användning. I övrigt är prednisolonets egenskaper mycket väl dokumenterade. Vi tror därför att produkten kommer att kunna utvecklas snabbt och till låg kostnad, säger Evert Wallström.

? Genom att på det här sättet i princip göra ett nytt läkemedel av ett gammalt, kan man gå direkt in i den sista breda kliniska studien och på så vis vinna uppemot tio år jämfört med utvecklingsprocessen för en helt ny och oprövad grundsubstans. Nackdelen är att patentskyddet är betydligt svagare än för en helt ny produkt. Vad vi kan skydda är den kemiska förpackningen, däremot inte dess funktion eller den aktiva substansen.

Evert Wallström ser i första hand det nygamla prednisolonet som ett komplement till bolagets huvudprodukt, det antireumatiska medlet Reumacon. Preparatet säljs idag på dispens i Norden och är liksom det registrerade läkemedlet Wartec, ett medel mot genitala vårtor. Det utvecklades ur den asiatiska medicinalväxten fotblad enligt företagets strategi att söka fler tillämpningar av samma aktiva substans.

? I det aktuella fallet siktar vi snarare på målgruppssynergier än utvecklingssynergier. Vi är övertygade om att prednisolon i den nya tablettkonstruktionen blir ett attraktivt komplement till Reumacon som har ett betydligt lägre pris än många av de andra nya medlen mot ledgångsreumatism på marknaden, säger Evert Wallström.

Hormonet ghrelin kan påverka kroppsvikt genom att ge signaler till hjärnan att öka metabolismen. Forskare vid Eli Lilly i USA har gjort en studie där man injicerat en syntetisk version av hormonet under huden på möss. Det fick dem att gå upp i vikt genom att sänka graden av fett som de förbrände. Frisättning av låga doser av ghrelin direkt i hjärnan på djuren orsakade dosberoende ökning av födointag och kroppsvikt.

Könsbaserade skillnader mellan män och kvinnor har effekt både på deras normala fysiologiska funktioner och de sjukdomar de drabbas av. Mer forskning bör ägnas åt att ta reda på vad dessa skillnader innebär. Det har en kommitté inom det amerikanska medicinska forskningsrådet kommit fram till. De menar att man inom samtliga medicinska områden måste ta hänsyn till könsskillnader när man planerar nya studier.

Ny forskning har visat att det finns fundamentala skillnader på cellulär och molekylär nivå mellan män och kvinnor.

(Lancet 2001;357:1506)

En ny studie som publicerades i BMJ (2001;322:1207) visar att det antipsykotiska läkemedlet klozapin kan orsaka myokardit eller kardiomyopati. Sökning efter rapporterade biverkningar gjordes i WHO:s stora databas i Uppsala (Uppsala Monitoring Centre). Forskarna använde en metod kallad ?bayesian neural network? som gör det möjligt att söka efter nya biverkningar genom att kombinera tidigare okända riskfaktorer, olika sjukdomar, patientens ålder samt läkemedels-
interaktioner.

I studien fann man en stark koppling mellan klozapin och kardiomyopati och myokardit. Man kunde även se sambandet för läkemedelsgruppen som helhet och därför bör vidare studier göras på dem.

Enligt en ny studie kan svåra infektioner hämma blodkärlstillväxt i cancertumörer som är större än 2?3 mm i diameter. Att svåra infektioner kan få tumörer att skrumpna eller tillbakabildas har observerats i tidigare studier och man har antagit att effekten var immunologisk. Man har dock inte hittat någon sådan immuncell eller faktor.

Enligt en ny studie skulle inte immunsystemet vara inblandad över huvud taget. Forskare vid universitetet i Pennsylvania i USA har studerat tumörtillväxt hos infekterade möss och jämfört med icke infekterade möss. När tumörceller från melanom inplanterades i mössen utvecklade de oinfekterade mössen snabbväxande tumörer medan de infekterade försöksdjuren fick mycket mindre tumörer, i genomsnitt endast 10 procent av kontrollgruppens tumörer. När tumörerna undersöktes fann man att de infekterade djurens tumörer saknade kärlbildning medan tumörer hos kontrollgruppen hade utvecklade kärl.
Man upprepade experimentet genom att använda möss som hade olika defekter i immunsystemet, men resultatet blev detsamma hos samtliga djur oavsett vilken faktor som saknades. Forskarna drar därför slutsatsen att det är bristen på kärl i tumörerna som är avgörande.

Forskarna planerar nu att söka efter möjliga faktorer som kan svara för den hämmande effekten. Det finns flera kända faktorer som hämmar angiogenes som trombospondin 1 och 2, endostatin och interferon alfa. Det är möjligt att någon eller några av dessa kan utlösas av en infektion. Om en nyckelfaktor kan identifieras kan den eventuellt användas för att hämma tumörtillväxt och förhindra spridning av tumörer, menar forskarna.

Placebo Placebobehandling har rapporterats hjälpa vid en rad sjukdomar, men underlaget för teorin är svaga. I en studie publicerad i New England Journal of Medicine (2001;344:1594-1602) gjordes en systematisk genomgång av 130 kliniska studier där man använt placebo. Avsikten var att undersöka den kliniska effektenav placebo som behandling av sjukdomar.

Placebo kunde antingen vara farmakologisk, fysisk (till exempel manipulation) eller psykologisk (samtal). Forskarna fann inget stöd för att placebo i all- mänhet har någon reell klinisk effekt. Det kunde möjligen ha en liten effekt i studier där man drog subjektiva slutsatser samt i behandling av smärta.

Förutom i kliniska studier finns det inget som talar för att använda placebo som behandling, menar forskarna.

Alzheimer Alzheimers sjukdom orsakas av förhöjda halter av ß-amyloid som är den viktigaste komponenten i de skadliga plack som bildas i hjärnan hos patienter som har sjukdomen. Under de senaste tio åren har de flesta alzheimerforskare fokuserat på de enzym som frisätter ß-amyloid från sitt prekursorprotein i cellmembranet.

Nyligen har emellertid forskare angripit sjukdomen från en annan infallsvinkel genom att söka efter enzym som förstör amyloidpeptiden. Om dessa enzym är mindre aktiva skulle även det resultera i en ökad ansamling av ß-amyloid. I en japansk studie som nyligen publicerades i Science (2001; 292:1550-1552) presenteras bevis från djurförsök att ett enzym som de kallar neprilysin kan vara ett naturligt nedbrytningsenzym för ß-amyloid. Hypotesen är att det verkar genom att ?rena? hjärnan från ß-amyloid så att det inte bildas så stora ansamlingar av peptiden.

Nya mål för läkemedelsterapi
Neprilysin är inte den enda kandidaten som antas ha den här funktionen. Förra året presenterade forskare i Boston ett protein kallat insulin degrading enzyme som kunde bryta ner ß-amyloid i cellkultur. Om en defekt av någon ? eller båda ? dessa enzym visar sig bidra till Alzheimers sjukdom kan de utgöra nya mål för läkemedelsterapi.

De japanska forskarna identifierade neprilysin för ett år sedan. De gick till väga så att de först injicerade ß-amyloid i mushjärnor och sedan prövade med att injicera en serie olika enzym. Den största nedbrytningen av ß-amyloid observerades för neprilysin. Det ledde till samarbete med forskare vid Harvard universitetet i USA som hade slagit ut genen för neprilysin hos möss för att se hur det påverkade deras förmåga att bryta ner peptiden. När ß-amyloid injiceras på normala djur bryts det ner på 30 minuter. Men hos möss som saknar neprilysingenen fann forskarna att nästan all ß-amyloid fanns kvar.

Genom att korsa möss som saknade genen för neprilysin med vanliga möss fick man fram djur som bara hade en aktiv kopia av genen. Hos dessa djur kunde man se mer ß-amyloid i hjärnan än hos normala möss, men mindre än hos dem som saknade genen helt. Forskarna drar därför slutsatsen att även en partiell minskning av neprilysin, som skulle kunna orsakas av normalt åldrande, kan öka nivån av ß-amyloid och därför vara en bidragande orsak till sjukdomen.

En annan forskargrupp i Vancouver, Kanada, har undersökt hjärnor från personer som dött i sjukdomen och funnit att nivåer av neprilysin var lägst i de delar av hjärnan där det fanns mest plackbildning som hippocampus och kortex.

Nya infallsvinklar på samma hypotes
Den mesta forskningen har under de senaste10 åren ägnats åt att ta reda på vad som kan förhindra bildningen av ß-amyloid. Det har främst handlat om vilka enzym som är involverade i klyvningen av det större amyloidprekursorproteinet. Det är också den genetiska forskningen som Lars Lannfelt på Huddinge sjukhus sysslat med. Att man har hittat familjära fall av Alzheimers sjukdom är ett starkt bevis för att ß-amyloid är viktig. Man räknar med att 5 till 10 procent av alla patienter har en genetisk orsak till sjukdomen.

? Den forskning som sysslat med bildningen av amyloid har kommit mycket längre och där finns det därför större möjligheter att hitta läkemedel inom en överskådlig framtid, säger Lars Lannfelt.

? Det betyder inte att den nya teorin är ointressant. Det är nya infallsvinklar som egentligen utgår från samma hypotes, att inlagringen av ß-amyloid är central i sjukdomen. Det är fullt tänkbart att det finns ett ämne i hjärnan som fungerar dåligt och som normalt bryter ner ß-amyloid som i den aktuella studien. Men än är det för tidigt att dra så stora slutsatser av forskningen.

UCB Pharma anmärker på Schering-Ploughs annonsutformning, som innehåller formuleringen att ?en tänkbar förklaring till Aerius goda effekt kan vara dess olika verkningsmekanismer, med effekt både i den tidiga och sena allergiska reaktionen? samt ?både antiallergiska och och antiinflammatoriska mekanismer samverkar mot SAR-symptomen?.

Som IGM uppfattar ärendet gäller det om Schering-Plough:s formuleringar är overderhäftiga och en otillåten överdrift om läkemedlets egenskaper eller verkningar. Dock kan inte IGM finna stöd för detta utan anser att Schering-Plough håller sig inom tillåtna ramar. Annonstexten är försiktig med uttryck som ?en tänkbar? respektive ?kan vara?. Det anser inte IGM är i strid med gällande FASS-och katalogtext som ska ligga till grund för ett företags marknadsföringstexter. IGM finner att Schering-Plough med ovanstående marknadsåtgärd inte har brutit mot gällande Regler för läkemedelsinformation eller har handlat i strid med god branschsed. Istället åläggs UCB Pharma att betala en IGM-avgift om 50 000 kr. UCB Pharma har accepterat IGM:s bedömning.

IGM har anmält Wyeth Lederles annons för Totelle Sekvens över två uppslag i Dagens Medicin nr 17/01. Totelle Sekvens används bland annat till att behandla klimakteriebesvär.

Annonsens första uppslag innehåller en fiktiv beskrivning av hur en kvinna uppfattar sina klimakteriebesvär. Hennes beskrivning innehåller bland annat uttrycken känslosvallningar, svettningar, rödblossig hy, brutna händer och fötter (?benskörhet du vet?), ofruktsam, skötet torrt och sprött och behovet av att nu tvingas skydda sig mot urinläckage istället för mensblod. Det andra uppslaget förmedlar med rubriken ?Äntligen? lösningen på kvinnans klimakteriebesvär. Det görs bland annat med formuleringen ?nu finns en ny klimakteriebehandling. En som får livet att kännas som vanligt igen.? Vidare framhålls det att Totelles kombination av estradiol och trimegeston ger en mycket god blöd-ningskontroll.

IGM anmärker på annonsens kraftigt överdrivna och fördomsfulla bild av kvinnors klimakteriebesvär som IGM anser ?annars brukar förekomma i mer vulgära sammanhang?. Tidigt i annonsen beskrivs i generaliserande termer ?horder av kvinnor? vilket ger läsaren intryck av att infernobilden ifråga drabbar de fletsa kvinnor i femtioårsåldern. IGM tycker att annonsen måste uppfattas som vulgär, stötande och eljest opassande för merparten av de kvinnliga läsarna.

Även den andra sidan får anmärkningar av IGM. Läsaren får uppfattningen att lösningen på detta inferno kommit med en ny klimakteriebehandling som får livet att kännas som vanligt igen. Vidare ger annonsen sken av att Totelle Sekvens skulle vara bättre än andra preparat, vilket IGM inte finner stöd för då det saknas jämförande studier. Annonsen förmedlar en mycket överdriven bild av läkemedlets egenskaper och verkningar, den är vilseledande, referenser saknas eller anges på fel sätt eller rent av felaktiga, genom referens till djurstudier. IGM finner att Wyeth Lederle med ovanstående marknadsåtgärd har brutit mot artiklarna 2, 3, 4, 10 och 11 i Regler för läkemedelsinformation. Företaget har därmed handlat i strid med god branschsed och åläggs att betala en IGM-avgift om 50 000 kr. Wyeth Lederle har accepterat IGM:s bedömning.